中华医学会精神医学分会抑郁障碍研究协作组. 抑郁症认知症状评估与干预专家共识 [J] . 中华精神科杂志,2020,53 (05): 369-376. DOI: 10.3760/cma.j.cn113661-20200410-00177
摘要
认知症状是抑郁症的常见症状，在抑郁发作或缓解期广泛存在，影响患者的预后和功能恢复。然而，在临床实践中，对抑郁症认知症状，尤其是评估与干预方面的重视程度还不够。因此，中华医学会精神医学分会抑郁障碍研究协作组组织业内专家，在综合评价近年国内外相关文献的基础上，参考指南，结合临床实践，编写此共识，希冀为广大临床医生提供借鉴和帮助。
抑郁症（major depressive disorder）是抑郁障碍中最为常见而典型的亚类，其临床表现多样，常见的症状主要包括情感症状、躯体症状和认知症状3个维度［1, 2］。其中，认知症状主要表现为执行功能、注意力、记忆力、信息加工速度等方面的功能受损［2］，是影响功能转归的重要因素［3］。认知症状在抑郁症的病程中持续存在，可出现于抑郁症抑郁发作前驱期、急性发作期（发生率76.9%~94.0%）及缓解期（发生率32.4%~44.0%）［2, 4, 5］，不仅会影响抗抑郁药治疗的有效率和治愈率，增加抑郁症复燃、复发的风险，还会导致部分抑郁症患者无法恢复到正常社会功能，进而造成巨大的社会及经济负担［6, 7］。
国内外权威指南均强调，抑郁症治疗的目标是获得临床治愈，改善功能损害，提高生活质量［8, 9, 10］，这就要求抑郁症治疗必须全面重视包括情感、躯体和认知在内的所有症状维度。然而在临床实践中，对抑郁症认知症状的重视程度仍然不够,一方面是不能及时识别和准确评估认知症状，另一方面是不能选择有效的药物和非药物治疗手段进行早期和全程干预［11］。因此，由中华医学会精神医学分会抑郁障碍研究协作组牵头组织业内专家编写此共识，旨在提高广大临床医生对抑郁症认知症状的关注与诊治水平。
一、抑郁症认知症状的临床表现
抑郁症认知症状的发生发展涉及心理因素、社会因素、相关脑区结构和功能、遗传因素、神经递质、神经免疫炎症和神经内分泌等多个方面，其机制较复杂［12］。目前临床研究主要集中在执行功能、注意力、记忆力和信息加工速度4个方面［2］（见表1）。
抑郁症患者执行功能受损主要表现为认知灵活性下降，转换及反应抑制能力受损，决策及任务管理能力下降，或表现为拖延倾向，缺乏自信；患者在完成计划、做决定、分类转换任务和涉及信息整理及推理的任务时表现较差［2］。注意力受损主要表现为难以集中注意力，和（或）难以维持注意力，影响患者的工作、学习。患者常自述“看不了书”“工作时总是走神”“容易分心”等［2］。记忆障碍可能影响语言延迟记忆、视觉空间记忆、语言和长程记忆、工作记忆、语言学习与记忆等，具体的抑郁症患者所表现出的记忆障碍可能会有所不同［13］，常表现为短期记忆受损，明显健忘［2］。信息加工速度减慢主要表现为自感大脑混沌不清，反应减慢；研究显示，抑郁症患者精神运动技巧和精神运动速度相较于健康对照均有显著下降［14］。
抑郁症认知症状可表现出素质性、状态性或瘢痕性的特征［2, 15］：某些认知症状的发展轨迹与情感症状并不一致，可独立于情感症状，具有素质性特征，如执行功能和注意力；有的认知症状随着情感症状的变化而改变，具有状态性特征，如记忆和信息加工速度；还有一部分认知症状持续到抑郁症缓解期，并随着抑郁发作次数增加而加重，具有瘢痕性特征，如注意力与执行功能，特别是认知灵活性［15］。首次发作年龄小且多次复发的患者往往伴随更多的认知残留症状［16］，瘢痕性特征更常用于描述青少年及年轻患者的认知症状。
抑郁症的认知损害主要集中在以上4个认知领域，而精神分裂症和双相障碍则在更多的认知领域有损害；而且从严重程度来看，精神分裂症损害最重，双相障碍次之，抑郁症相对较轻［17］。老年痴呆（阿尔茨海默病）表现为进行性、全面的认知功能损害，尤其是以智能与记忆的损害为主要特征［18］。
二、抑郁症认知症状的评估
1. 认知症状的临床问诊：问诊评估是临床诊疗的关键环节。及时发现认知症状，首先离不开医生耐心细致的问诊［19］；使用问诊清单（见表2）可使信息采集合理、高效。同时，要注意询问患者认知功能下降时间、下降程度以及对社会功能的影响，以便确定进一步的认知评估或干预方案。
2. 评估：抑郁症认知症状主、客观评估结果之间有可能出现不一致的趋势，要全面评估抑郁症患者的认知功能，需同时进行主观和客观认知测量，或使用成套测验工具［20］。
（1）主观评估工具：主观认知评估工具中，认知功能缺陷自评问卷（Perceived Deficit Questionnaire for Depression, PDQ-D）［21］、麻省总医院认知及躯体功能问卷（Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functioning Questionnaire, MGH-CPFQ）［22］、不列颠哥伦比亚认知主诉问卷（British Columbia Cognitive Complaints Inventory, BC-CCI）［23］等3种已经在抑郁症患者中进行了信效度验证（见表3）。其中，PDQ-D在国内抑郁症患者中完成了信效度检验［24］。
（2）客观评估工具：临床上可用于抑郁症患者的神经心理认知评估工具较多，其中简单、易操作的包括但不限于：数字符号转换测验（Digit Symbol Substitution Test, DSST）、连线测验A（Trail Making Test-Part A, TMT-A）、连线测验B（Trail Making Test-Part B, TMT-B）和Stroop测验（Stroop Color-Word Test, SCWT）等［25］，在抑郁症患者中通过验证并且信效度较好（中等效应量以上）的神经心理认知评估工具［26, 27］，见表4。神经心理认知评估工具对评定者有一定要求，多数要求为接受过系统培训的医学或心理学背景的专业人员，并按照指导语规范化操作。
（3）成套测验工具：在抑郁症的临床研究中, 使用的成套测验工具包括中文版精神分裂症认知功能评估成套测验[Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia （MATRICS） Consensus Cognitive Battery,MCCB）、剑桥自动化成套神经心理测试（Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, CANTAB）、认知药物研究计算机评价系统（Cognitive Drug Research, CDR）、和THINC-it工具（THINC-integrated tool, THINC-it）等 ［27］。前3个成套测验也广泛用于其他神经精神疾病的认知评估，THINC-it专门用于抑郁症认知评估，在抑郁症认知评估领域应用的研究相对较多，在国内外研究中有较好的信效度［28］。国内研究发现其主观测验信效度均很好，客观测验效标效度较好，重测信度稍低；测查注意力和信息加工速度的选择反应时间和数字符号转换测验能较好识别抑郁患者的认知损害［29］。
（4）其他评估工具：抑郁症患者认知症状会影响患者的生活质量、学习和工作能力，常用于评估患者生活质量和功能的工具有：生活质量和满意度问卷（Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire, Q-LES-Q）、欧洲五维度健康量表（EuroQoL 5-Dimension Questionnaire, EQ-5D）、医疗结局研究36项或12项简版问卷（Short-Form Health Survey, SF-36/SF-12）、席汉残疾量表（Sheehan Disability Scale, SDS）、工作效率及活动能力损害问卷（Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire, WPAI）、工作限制调查问卷（Work Limitations Questionnaire, WLQ）、圣地亚哥基于任务的生活能力测验（UCSD Performance-based Skills Assessment, UPSA）等［30］。
三、抑郁症认知症状的干预
1. 药物干预：可以改善抑郁症认知症状的药物主要通过影响细胞信号、神经可塑性（如树突棘形成、长时程增强和长时程抑制）、神经网络同步、转运体释放等发挥作用，其可能的靶点包括但不限于：儿茶酚-O-甲基转移酶、α2A/2C肾上腺素受体、去甲肾上腺素转运体、5-羟色胺1A受体、5-羟色胺4受体、组胺H3受体、谷氨酸α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异图片唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA）受体、代谢性谷氨酸受体5、γ-氨基丁酸A受体、腺苷A2A受体、脑源性神经营养因子受体、磷酸二酯酶4D、蛋白激酶Cε、糖原合成酶激酶-3β等［31］。
（1）抗抑郁药：认知症状是抑郁症患者重要的未被满足的治疗需求。近年来，关于现有抗抑郁药对抑郁症认知症状改善效果的研究证据越来越多，涉及的药物包括传统的三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCAs），选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake iInhibitors, SSRIs），选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRIs）以及伏硫西汀等新上市的多模式抗抑郁药［26］等。
TCAs对于抑郁症认知症状的改善有限，甚至有证据显示可能造成认知损害，可能是由其抗胆碱能和镇静作用引起［32］，因此应尽量避免使用。
SSRIs、SNRIs和安非他酮等新型抗抑郁药是目前抑郁症治疗的一线药物，有研究发现可以改善学习记忆、信息加工速度等维度的认知症状［33, 34, 35, 36, 37］，但也有相反的结论报告，建议根据患者病情有选择地使用。随机对照研究（包括一些小样本研究）结果显示，艾司西酞普兰［33］、舍曲林［34］、帕罗西汀［35］、度洛西汀［36］、文拉法辛［37］和安非他酮［35］可以不同程度地改善抑郁症患者的认知症状。荟萃分析和系统评价结果显示，SSRIs、SNRIs可改善抑郁症患者的延迟回忆功能，但对执行功能、认知控制和精神运动速度则无显著改善［38］；SSRIs、度洛西汀、安非他酮等可改善抑郁症患者的学习、记忆［39］。关于SSRIs和SNRIs改善认知症状的作用比较，目前尚有争议，有研究显示SNRIs（如度洛西汀）改善认知症状的效果可能优于SSRIs［32］，而在加拿大CANMAT指南中，对于有认知功能损害的抑郁症患者， SSRIs、安非他酮和度洛西汀同为二线推荐药物［40］。然而，也有研究提示，艾司西酞普兰、舍曲林及文拉法辛均未能显著改善抑郁症患者在注意、反应抑制、词语记忆、信息加工速度等维度上的认知症状，即使在已经达到临床治愈标准的患者中也同样如此［41］。总的来说，以抑制单胺类递质再摄取为主要作用机制的抗抑郁药对抑郁症认知症状的疗效尚不能令人满意［42］。
相较于SSRIs、SNRIs等，伏硫西汀在改善多个维度的认知症状如执行功能、学习、记忆、信息加工速度和注意力等方面临床研究结果更好［26］。一项大样本多中心随机对照研究（FOCUS研究）结果显示，在总体认知功能及大部分主、客观认知指标改善方面，伏硫西汀（10 mg/d和20 mg/d）治疗成年抑郁症患者的结果均显著优于安慰剂，且这一效应在很大程度上独立于抑郁症状的改善［43］；另一项大样本多中心研究（CONNECT研究）显示，对自我报告认知功能损害的成人抑郁症患者，伏硫西汀可以显著改善其认知功能［44］。神经影像学研究显示，伏硫西汀对抑郁症的认知功能改善独立于其对情感症状的改善效应 ［45］。2018年，美国FDA批准将FOCUS研究和CONNECT研究的数据更新到伏硫西汀的说明书［46］，随后我国国家药品监督管理局也批准更新了相应的数据。
（2）其他药物：对于部分病情较复杂的患者可以考虑联合使用其他认知改善药物。可以加用精神兴奋剂（莫达非尼）、促红细胞生成素（erythropoietin, EPO）、ω-3脂肪酸等经研究证实可能改善认知症状的药物［26］。改善睡眠质量和睡眠结构也有助于间接改善认知功能，如果患者存在明显的焦虑或失眠症状，可加用抗焦虑药（丁螺环酮）或镇静催眠药。对于在急性期治疗中联合使用苯二氮䓬类药（benzodiazepines, BZDs）目前尚有争议，有学者认为BZDs可能影响患者认知功能［27］，但也有研究指出短期使用BZDs可能不会损害患者的认知功能，甚至有可能改善患者的信息加工速度［47］。联合使用其他精神兴奋剂（如哌甲酯、尼古丁）、抗炎药物（如非甾体类抗炎药、细胞因子调节剂）、降糖药（如二甲双胍、肠促胰岛素、经鼻吸入胰岛素）也有可能帮助改善抑郁症患者的认知症状，但目前均缺乏有力的研究证据［26, 27］。近年来，国外关于二甲磺酸赖右苯丙胺（lisdexamfetamine, LDX）和氯胺酮改善抑郁症认知症状的研究比较受关注［26, 48］，考虑到这2种药物的特殊性和可及性，不在此过多介绍。
根据上述药物治疗的循证证据，参考我国临床实践和同行专家讨论意见，使用《中国抑郁障碍防治指南（第二版）》中的循证证据分级标准和推荐分级标准［8］，提出有关抑郁症认知症状干预的药物治疗建议（见表5），以期对临床诊疗有所帮助。
2.非药物干预：目前对于抑郁症倡导综合治疗，即需要联合药物治疗和心理治疗、物理治疗、补充或替代治疗等非药物治疗。同样，对于改善抑郁症患者的认知症状，非药物干预手段也很重要。
各种心理治疗方法中，有关认知行为治疗（cognitive behavioral therapy, CBT）改善抑郁症患者认知症状的证据较确切。Meta分析显示，联合使用CBT与药物治疗主要针对与情绪相关的认知症状，比单独使用药物治疗更有效［49］。有研究发现，在抑郁症患者中使用认知矫正训练（cognitive remediation）作为辅助治疗时，与未接受辅助治疗的患者相比，可显著改善注意力、记忆力、信息加工速度等维度的认知症状［50］。
物理治疗中，对于重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）改善抑郁症认知症状的疗效较为肯定，研究显示，靶向左侧背外侧前额叶的rTMS可以改善执行功能、注意力、记忆力、信息加工速度等多个维度的认知症状［51, 52］。一般认为改良电休克治疗（modified electroconvulsive therapy, MECT）会导致患者出现短暂的如记忆力丧失等认知功能损害，研究显示可能与MECT治疗后促炎和抗炎机制失衡有关［53］；但也有研究提示单次MECT治疗可以引起额叶皮质功能变化进而提高患者执行功能（解决问题的能力）［54］。
关于补充或替代治疗对抑郁症认知症状的改善目前还缺乏有力的研究证据。Meta分析显示，单纯运动既不能改善抑郁症患者的整体认知状况，也不能改善认知症状的单个认知维度（如注意力、记忆力），太极、瑜伽等心身结合的运动可能对改善整体认知状况有帮助［55］。也有研究提出，抗抑郁药辅以适当强度的有氧运动可以更好地改善抑郁症患者的认知症状［56, 57］。
3.残留认知症状的干预：对于经过规范抗抑郁治疗后残留明显认知症状的患者，需要制定个性化的治疗方案。应予停用可能影响认知功能的药物或治疗，换用对认知症状改善作用较确切的抗抑郁药单药治疗，或者在抗抑郁药治疗基础上根据具体情况加用增效剂，联合使用心理治疗、rTMS或有关替代治疗等非药物治疗手段，帮助患者尽早恢复到病前状态。
四、总结与展望
认知症状是抑郁症患者常见的临床特征之一，主要表现为执行功能、注意力、记忆力和信息加工速度等维度的功能受损，严重影响患者的功能结局。因此在临床诊疗实践中，早期识别和干预认知症状十分必要。通过问诊评估并结合主、客观认知评估工具或成套测验工具，可量化评估抑郁症患者的认知症状及相关特征。根据评估结果，在均衡认知症状与抑郁症其他症状维度的关系的基础上，制订个体化的治疗方案，包括使用有循证医学证据支持的可改善认知症状的抗抑郁药，同时积极联合非药物治疗手段，促进患者功能恢复，提升患者生活质量。
目前，关于抑郁症认知症状的评估及有效治疗仍然有很多挑战。首先，需确定抑郁症患者认知症状的特异性。认知症状可见于多种精神障碍，要熟悉抑郁症认知症状的特征，了解这些特征在疾病诊断中的权重，不断研究发现更精准的评估技术。其次，需明确抑郁症认知症状的发生机制，不断探寻哪些社会心理机制、大脑中枢环路及分子靶点参与抑郁症认知症状的发生，为开发针对性的治疗策略提供方向。再次，提高抑郁症认知症状的治疗效果。现有抗抑郁药对抑郁症认知症状疗效的研究大多基于一些小样本研究或事后分析，而且抗抑郁药所致的一些不良反应也可能混淆其对认知症状的效应。未来需要将新的神经科学研究方法和技术整合到抑郁症认知症状的研究中，并严格设计，包含足够的样本量，验证和发现更有效的干预方法。最后，全面改善抑郁症认知症状的治疗结局。在目前的临床实践中，精神科专业人员尚未重视抑郁症患者的认知症状及其治疗，一些评价工具在临床上使用耗时，对评估环境有专门要求等，未来希望能增强对临床专业人员的系统培训，提高大家对认知症状的认识，优化认知症状的评估技术，采取综合的干预方法，改善抑郁症患者的认知症状结局，全面提高抑郁症患者的治疗预后。
参与共识撰写及讨论人员：方贻儒（上海交通大学医学院附属精神卫生中心）；李凌江（中南大学湘雅二医院）；李晓白（中国医科大学第一附属医院）；石川（北京大学第六医院）；司天梅（北京大学第六医院）；王刚（首都医科大学附属北京安定医院）；姚志剑（南京医科大学附属脑科医院）
执笔人:王刚
总审：李凌江
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