抑郁症治疗就像是扔飞镖,因为抗抑郁药还很不完美,有的要好几周才起效,有的对于很多患者完全没有效果,还有的会带来严重副作用,比如性欲减退。科学家正努力寻找更好的药物和疗法,K粉、尼古丁受体和基因疗法等带来了新的启示和希望。
目前对女性讲述了自己使用抗抑郁药的经历。她服用抗抑郁药已经3年多,主要是为了抑制焦虑和恐慌。她最初服用的是帕罗西汀(Paxil),这是一种很常用的选择性5—羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)。可是,一年后她不得不停止使用,因为这种药的副作用使她毫无性欲。于是,她换用另一种抗焦虑药物:赞安诺(Xanax),这虽然使她恢复了性欲,却对她的症状毫无帮助。之后,她又重新服用帕罗西汀,然后尝试了西酞普兰(Lexapro,另一种SSRIs药物),以及一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, SNRIs)——去甲文拉法辛(Pristiq)。在网站上发帖时,她正在服用左洛复 (Zoloft,另一种SSRIs药物)以及安非他酮 (Wellbutrin,与SNRIs很相似,可以同时影响多巴胺和去甲肾上腺素的活性)。服用安非他酮是为了“中和”左洛复的副作用——性欲减退。“我并没有感到服用安非他酮以后有什么不同,不过我现在使用的是最低剂量”,她写道,“下周我要再去看我的心理医生,也许他会给我加大剂量。谁知道呢”。
在“经验之谈”(Experience Project)网站上,一位网名叫做“蓝莓章鱼”的年轻这样开处方,是一种典型的试错法(trial-and-error)。除了治疗抑郁症,这种方式也被用于治疗其他类似的精神疾病。安德鲁·所罗门(Andrew Solomon)曾在他的代表作《忧郁》(The Noonday Demon)一书中写道,这种试错的方式“使你觉得自己就像一个飞镖盘”。
让人伤脑筋的副作用并不是导致“飞镖盘疗法”的唯一原因。自从SSRIs和SNRIs于 19世纪80年代和90年代被用于治疗以来,就一直是抗抑郁药市场的主打产品,但它们并不能帮助每一位患者——超过三分之一的患者服用后完全没有作用。今天有效的一种药物,明天可能就失效。有时候,一种药物要等好几周才开始见效,而在等待的几周里,患者可能非常危险。根据2006年《美国精神病学杂志》(American Journal of Psychiatry)上的一份报告,使用SSRIs的老年(66岁及以上)抑郁症患者,第一个月内自杀的风险是第二个月的5倍。
显然,患者急需更快更好的抗抑郁药,可是新药研发却停滞不前。事实上,在过去几年,像葛兰素史克(GlaxoSmithKline)这样的制药巨头都发表声明,打算放弃精神疾病药物的研发,原因就是这些药物的研发成本太高,太艰难,成功率太低。
一些在政府部门、科研机构以及小制药公司的科学家,正在试图解决这个难题,但是他们能否成功还不得而知。不过,目前不可能很快研发出新药,来满足美国大约1 500万抑郁症患者。很多患者还得不到治疗。他们迫切希望尝试任何可能的方法,来缓解精神痛苦,甚至愿意尝试一些极端的实验方法,比如把电极插入脑中,或者在脑组织里烧洞。
寻求快速见效
情绪调节剂,例如氯胺酮(Ketamin)。他们希望弄清楚,为什么这些化合物能比SSRIs更快地发挥作用。
一些研究人员为了寻找快速见效的抗抑郁药,正在研究一些可以即刻起效的氯胺酮是一种麻醉药,能镇痛,并能带来快感,俗称K粉(Special K)。它能够影响人们的意识,使人产生幻觉。动物实验显示,这种药物会毒害神经细胞,因此并不是一种理想的抗抑郁药。不过,对于研究如何才能快速缓解抑郁症患者的症状,这是一种很棒的药物。美国耶鲁大学的罗纳德·杜曼(Ronald Duman)和乔治·阿加贾尼扬(George Aghajanian)等人发现,给大鼠注射氯胺酮仅两小时后,它们的前额叶皮层(prefrontal cortex)就会产生形成新突触所需要的蛋白(突触是神经细胞间传递信号的接触点)。而在很多抑郁症患者中,这个位于眼睛正后方的大脑区域都出现了异常。注射氯胺酮24小时后,大鼠神经细胞的树突上开始出现新的树突棘——这些突起是用来接受其他神经细胞发来的信号。树突棘越多,神经细胞间的信号传导就越快。杜曼和阿加贾尼扬在实验中发现,树突棘越多,动物抑郁症状(比如不会参加在正常状态下本会参与的活动)就越轻微。
“近十年,很多研究显示,处于抑郁状态时,前额叶皮层和海马区(hippocampus)都会萎缩”,现为耶鲁大学分子精神病学实验室负责人的杜曼介绍道,“氯胺酮可以快速逆转萎缩”,使前额叶皮层和海马区恢复正常。氯胺酮的见效速度究竟有多快,正是耶鲁大学科学家的研究课题。他们给大鼠注射氯胺酮几小时后,就开始研究大鼠大脑,看新的树突棘是否在24小时内就会形成。
用抑郁大鼠进行的另一项研究,已经揭示了氯胺酮促进突触形成的机理:通过激活神经元中一种叫做mTOR的酶。这一机理,是杜曼及其同事使用了mTOR抑制剂后发现的。他们先给大鼠使用抑制mTOR的药物,然后注射氯胺酮。结果发现,这些大鼠既没有形成新的树突棘,抑郁症状也没有减轻。这意味着,当mTOR被抑制时,氯胺酮无效了。换句话说,氯胺酮需要通过mTOR,才能发挥促进树突棘形成的作用。
鉴于氯胺酮作为药物使用风险太大,科学家开始寻找其他的mTOR激活剂。他们知道,氯胺酮激活mTOR是通过阻止谷氨酸(glutamate,大脑中最重要的一种兴奋性神经递质)与神经元表面N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的结合来实现的。因此,他们测试了另一种NMDA阻断剂,结果发现这种NMDA阻断剂也能激活mTOR,并能快速促进树突棘形成和减轻大鼠的抑郁症状。杜曼说,目前他们正在研究其他一些能够阻断NMDA受体的药物,希望从中找到安全、见效快速的抗抑郁药物。
注意力和记忆有关的神经递质)与毒蕈碱受体(muscarinic receptor,一类广泛分布在大脑中的乙酰胆碱受体)的结合。
另外一种像氯胺酮一样、能够快速舒缓情绪的药物已经因为其他功效上市了。这种名叫东莨菪碱(scopolamine)的药物,通常被制成膏药销售,用来治疗各种晕动病(motion sickness)。东莨菪碱对大脑回路的影响与氯胺酮不同:它会阻止乙酰胆碱(acetylcholine,一种与早在19世纪70年代,研究者们就注意到,人为改变大脑中乙酰胆碱的活性可能会导致抑郁。双相情感障碍患者(bipolar patients)的情绪通常在狂躁和抑郁之间来回转变。当他们表现得狂躁时,如果服用会提高乙酰胆碱水平的药物,他们在一个小时内可能就会表现出抑郁症状,例如心情悲伤、无精打采。而当抑郁症患者服用能够提高乙酰胆碱水平的药物时,他们的抑郁症状便会恶化。