创伤性事件会让人们产生强烈的恐惧感，如果大脑中控制恐惧反应的结构出现异常，恐惧感便难以消除。
在经历过战争的退役老兵中，创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder，PTSD）是最常见的病症。这种病曾叫做战时神经机能病（combat neurosis）或战斗疲劳（battle fatigue），现在则归为伴着烦扰性强迫思维的焦虑障碍，比如闪回某个特定的创伤性事件、做恶梦睡眠中高频率惊醒以及睡眠障碍等。创伤后应激障碍也越来越多地出现在经历过暴力事件（如强奸）、恐怖袭击甚至车祸的非退伍军人中。
乍看起来，创伤后应激障碍似乎不太可能由异常的神经回路引起，甚至它的名称就已说明病因来自外部事件——特定精神创伤。在经历了创伤性事件后，人们立即就可能出现失眠等症状。对大多数人而言，这些症状会随时间而逐渐消失，但约有20%的PISD患者，在数周或数月后病情还会加重，他们对创伤性事件形成的记忆，以及能使他们回忆起这些事件的暗示，仍会产生剧烈的应激反应，产生强烈的恐惧感。
在心理疗法中，恐惧减轻的过程称为消退（extinction），是指在不产生有害后果的前提下，通过反复回忆创伤性事件或接触与此相关的事物患者可以切断创伤性暗示与自动产生的极端恐惧反应之间的联系，并学会对这些暗示产生一种全新而客观的反应。PTSD则可以被看做是消退失败。不论通过自然过程还是心理治疗，PTSD患者要想康复都需要一个新的学习过程。最近，来自于动物和人体研究的证据表明，神经回路出现功能障碍可能使消退更难成功，拥有这类障碍的个体更容易患PTSD。
大脑中，控制恐惧反应的核心结构是杏仁核及其邻近的终纹床核细胞群（bed nucleus of the stria terminalis），心跳加速、排汗增加、恶寒、过分的吃惊反应（startle responses）等与恐惧相关的所有症状都由这些脑区产生。杏仁核的神经细胞伸出又长又细的轴突，既连接着脑干中的自主功能控制中心，又连接着前脑中影响动机、决策和特定刺激显著性的区域。但是，如果杏仁核是恐惧反应的“发动机”，那么当环境改变，恐惧反应不再必要或不合时宜时，大脑中应该也有负责解除恐惧的区域。
美国波多黎各大学的格雷格・夸克（Greg Quirk）及其同事研究发现，在啮齿类动物大脑的前额叶内，一个名为边绿下区（infralimbic region）的狭小区域是消除恐惧的中心结构。他们先让动物对特定刺激产生恐惧，再通过消退训练使它们克服恐惧，结果在消退过程中，动物边缘下区的活动水平有所升高，起着“杏仁核制动器”的作用。在实验条件下，对边缘下区的细胞进行微刺激，似乎能引起动物的消退行为，即便是没有经历过恐惧克服训练的动物也是如此。阻断这个狭小区域的神经功能，则会破坏受训动物的恐惧消退过程，这说明边缘下区的神经活动是动物克服恐惧的充分必要条件。
对创伤后应激障碍（PTSD）患者而言，创伤事件过去很久以后，能唤起该事件相关记忆的暗示仍然会导致恐惧反应。一般认为，大脑中名为腹内侧前额叶皮层的结构出现功能障碍，会使人易患PTSD，因为该结构负责调节杏仁核的功能，而杏仁核是产生恐惧和焦虑的核心脑区。通常，创伤性事件发生后，在海马区和背外侧前额叶皮层的共同作用下，人们通过一个学习过程能消除恐惧反应，代之以中性反应（这个过程叫做消退）。科学家认为，腹内侧前额叶皮层是背外侧前额叶皮层和杏仁核之间的关键连接，为消退学习削弱杏仁核的活动水平奠定了结构基础。
对PTSD患者的神经成像研究显示，他们大脑中的腹内侧前额叶皮层ventromedial prefrontal cortex类似于大鼠边缘下区的结构）也出现了异常神经活动。已有5项不同的研究发现，PTSD患者接收到创伤性事件相关的暗示信号时，他们腹内侧前额叶皮层的活动水平会下降。与对照组相比，PTSD患者上述区域的面积也更小。美国麻省总医院的穆罕默德・米拉德（Mohammed Milad）及其同事对健康志愿者的项研究表明，腹内側前额叶皮层的厚度与人们消除恐惧记忆的能力直接相关。纽约大学的伊丽莎白・菲尔普斯（Elizabeth Phelps）和同事也证实与啮齿类动物一样，人类在消退过程中，腹内侧前额叶皮层的神经活动有所增加，杏仁核的神经活动则会减弱。
利用大脑成像技术，科学家逐渐找到了认知一行为疗法的生物学基础（这种疗法以谈话治疗为主，重在改变患者对困难情境的反应）。成像研究表明，在情境评估中，海马区有着非常重要的作用，而在学习容忍和克服恐惧的过程中，发挥重要作用的则是背外侧前额叶皮层。不过，由于背外侧前额叶皮层与杏仁核没有直接相连，科学家认为腹内侧前额叶皮层是连接这两个区域，并使认知疗法产生疗效的关键结构。
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