1936年，科学家发现应激条件下的老鼠会对破坏性刺激产生包括警告、抵抗和衰竭在内的各种反应[1]。这一发现启动了应激科学的研究。
现代生物应激的研究（即，机体对应激刺激的生理反应）涉及了从遗传学到内分泌学到脑成像等诸多学科。在八十年前发表《自然》杂志上的一篇里程碑式的论文中，很多不同的领域都有着共同的起源。生物学家汉斯·塞利（Hans Selye）在这篇简短的笔记中描述了老鼠在受到各种有害因素影响时的一种常见生理反应；他将这种反应称为应激反应[2]。塞利的观察为未来几十年的发现奠定了基础。
应激研究的历史始于19世纪中叶，由生理学家克劳德·伯纳德（Claude Bernard）[3]提出，他认为人体细胞沐浴在一个固定的内部环境中，这种环境通过代偿性生理变化面对不断变化的外部条件。在二十世纪初，另一位生理学家沃尔特·坎农（Walter Cannon）把这个概念称为内稳态。坎农描述了动物如何对那些能够威胁体内平衡的刺激做出生理反应，他称之为“战斗或逃跑（fight or flight）”的生理反应。
Selye在1936年的论文中报告说，当老鼠受到非特异性的损伤（例如暴露于寒冷、手术损伤或各种药物中毒）时，它们表现出一种典型的反应，这种反应不依赖于事件的性质。他描述了这种一般适应综合症（GAS general adaptation syndrome）的三个阶段：警告（alarm）、抵抗（resistance）和衰竭（exhaustion）。警告与加农所描述的战斗或逃跑反应相对应；抵抗在对身体适应反复暴露于压力时期一直持续；如果压力持续太久，就会而出现疲惫，使得症状复发的。该综合征的主要特征是免疫系统受到抑制，胃和小肠粘膜溃疡，
两个主要的神经激活应激反应系统——下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴和交感神经系统（图1）被激活。
图1：汉斯·塞利勾勒一般适应综合征唐·格雷厄姆/蒙特尔大学文件和档案管理处1936年，生物学家汉斯·塞利观察到老鼠在受到一系列潜在有害刺激后的应激反应。该综合征包括三个阶段：警告、抵抗和耗竭（alarm, resistance and exhaustion ARE）。应激时释放的促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激肾上腺分泌多种激素，影响许多器官和系统，包括胸腺和胃（如图）。
在HPA轴上，大脑下丘脑神经的激活触发促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的释放，进而导致脑底部垂体分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）进入血液。ACTH刺激肾上腺皮质分泌激素，包括皮质醇。下丘脑的信号也会触发交感神经髓质系统，该系统增加心率，将血液从皮肤和肠道分流到骨骼肌，并从肾上腺髓质区域释放肾上腺素。肾上腺素和皮质醇协同作用，增加血液中的葡萄糖水平[5]，提供战斗或逃跑所需的能量。
塞利将压力定义为“身体对任何需求的非特异性反应”[2，6，7]。他认为压力不同于情绪唤醒或神经紧张[6]，因为正如他所写的，已知在人和动物的麻醉下或对麻醉产生相同的反应，并且在没有麻醉的植物和细菌中也发生相同的反应。（参考文献8和9回顾了这种一般性的反应）。因此，他总结说，压力对所有生物体都有重要的保护作用。此外，他正确的提出，无论刺激是愉快的还是不愉快的，压力反应都是相同的——关键因素是是否需要适应刺激强度。[7]。
生物学家对压力的看法和定义被广泛接受，尽管并非没有抵抗力[6，10]。事实上，许多科学家和临床医生认识到压力不一定是由神经兴奋引起的事实，因而使用了更精确的术语“神经源性压力（neurogenic stress）”和“心源性压力（psychogenic stress）”[6]。
塞利认识到，通过内稳态（通过恒常性保持稳定）来维持体内生理平衡，本身并不能确保身体系统在压力下的稳定性，他创造了异态（heterostasis）这个术语来描述通过适应机制[7]实现新的稳态的过程。异态的概念可以被认为是20世纪80年代末发现的先驱，即不同身体系统中反馈的神经调节可以改变生理反应，使动物能够迎接一个充满压力的挑战[11、12、13]：这是一种称为“应变稳态（Allostasis）（通过改变保持稳定）的现象。
从应变稳态开始，人们就产生了这样一种想法：随着时间的推移，个体承受的压力可以通过测量压力对心血管和其他器官系统的不利影响进行量化[13]。需要进一步的研究来确定如何最好的量化这种非稳态载荷，以提供一个稳健的压力指数。这一指标是否以及如何应用于临床还有待观察。
对压力的日益了解导致了调节压力反应途径以治疗疾病的能力。1950年，诺贝尔生理学或医学奖首次使用合成肾上腺皮质激素（如合成皮质醇）作为治疗类风湿关节炎等疾病的强力抗炎剂。
1981年，鉴定了CRF的氨基酸序列[14]。塞利于1982年去世，因此没有见证我们对压力理解的量子飞跃。CRF的结构、受体的特性以及分子遗传学和脑成像等研究工具的发展，使我们能够绘制出与应激反应有关的脑通路结构和功能图。这些进展有助于我们理解许多精神疾病的神经机制，包括焦虑、抑郁和创伤后应激，并为治疗这些疾病提供了目标。
然而，仍然还有许多不确定因素[15]。这包括遗传机制在多大程度上决定了人们对压力的易感性或恢复力，以及是否有些人在遗传上比其他人更容易受到创伤后压力的影响。目前尚不清楚应激易感性的遗传倾向是否会受到环境的影响，无论是在子宫内还是出生后，以及这种易感性是否会在几代人之间传播。研究人员面临的另一个问题是，在重度抑郁和焦虑中，由压力引起的大脑化学变化是否会可逆或不可逆转地损害人脑。
对于许多压力神经生物学家来说，圣杯是找到一种选择性地消除创伤后不良记忆的方法。考虑到人类大脑的复杂性和随之而来的伦理问题，在不久的将来，这样一个发现的可能性可能很小。尽管如此，它无疑会使许多有创伤后压力和其他精神障碍的人受益。
我们现在知道，尽管塞利所描述的一般适应综合征（GAS）有时表现在经历了诸如脓毒性休克或多发性创伤等极端压力的人身上，但是GAS的某些成分（如胃溃疡）并不是有效的压力定量临床指标。现代的应激指标包括行为观察和对交感神经和HPA激活的激素测量。因此，随着时间的推移，GAS的科学和临床通用性已经降低。。尽管如此，它在启动压力场方面仍然具有重要意义。八十年后的压力研究仍然建立在塞利奠定的基础之上。
References
1 Selye, H. Nature 138, 32 (1936).
2 Selye, H. Br. Med. J. 1, 1383–1392 (1950).
3 Bernard, C. Leçons sur les propriétés physiologiques et les altérations pathologiques des liquides de l'organisme (Baillière, 1859).
4 Cannon, W. B. The Wisdom of the Body (Norton, 1932).
5 Sherwin, R. R. & Sacca, L. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 245, E157–E165 (1984).
6 Selye, H. J. Hum. Stress 1, 37–44 (1975).
7 Selye, H. Stress in Health and Disease (Butterworth, 1976).
8 Haslbeck, M. & Vierling, E. J. Mol. Biol. 427, 1537–1548 (2015).
9 Park, C.-J. & Seo, Y.-S. Plant Pathol. J. 31, 323–333 (2015).
10 Pacak, K. et al. Am. J. Physiol. 275, R1247–R1255 (1998).
11 Sterling, P. & Eyer, J. in Handbook of Life Stress, Cognition and Health (eds Fisher, S. & Reason, J.) 629–649 (Wiley, 1988).
12 Schulkin, J. (ed.) Allostasis, Homeostasis, and the Costs of Physiological Adaptation (Cambridge Univ. Press, 2004).
13 McEwen, B. S. Physiol. Rev. 87, 873–904 (2007).
14 Vale, W., Spiess, J., Rivier, C. & Rivier, J. Science 213, 1394–1397 (1981).
15 Fink, G. J. Neuroendocrinol. 23, 107–117 (2011).
