行为医学干预的心理生物学基础--王海峰,施琪嘉
作者: 施琪嘉 / 2306次阅读 时间: 2010年6月18日
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华中科技大学附属同济医学院

同济医院神经精神科教研室

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王海峰 施琪嘉



行为是形形色色,错综复杂的,它受到很多因素的影响,所以许多理论学家多是从一个角度,一个方面去洞悉行为的产生,尽管他们的理论有一定的狭隘性,但他们毕竟带给我们新的视角。随着生命科学的发展,越来越多的研究者对行为产生了兴趣。本章将从两个方面讨论行为是如何被塑造的。一个经常参与斗殴的人可能有多方面的原因:他可能自小就有具有攻击的倾向,或许他自幼很乖,但受到具有攻击性父母或环境的影响,导致其行为倾向于攻击性,因为这不仅可使他获得安全感,他还可从其中体验到快感和满足。因此,我们可以从基因与遗传及环境两方面来探讨行为的塑造过程。

一 基因与行为

基因是核酸分子中储存遗传信息的基本单位。它通过四种碱基的排列来决定蛋白质的合成,蛋白质则是细胞行使功能的基础,细胞组成组织,器官,个体。任何个体的变化,对外界刺激的整体反应都需要大量的蛋白质,即需要大量的基因表达。不同的基因表达组成不同的个体,在个体表现出不同的行为。生物体为什么要遗传一定的信息呢?很简单,有了这些信息,个体将不用在环境中从头学起,能很好的适应环境。

(一)基因与生物体正常行为的关系

先从双生子的研究中一瞥基因对人行为的影响作用。加尔通(Galton)是评价遗传与环境相互作用来影响行为的先驱之一,他在1883年就介绍了双生子研究的思想。同卵双生子是从一个受精卵发育而来,他们具有完全相同的基因。而异卵双生子是从两个不同的受精卵发育而来,他们共享大约一半的遗传信息。同卵双生子与异卵双生子研究的系统地比较发现,同卵双生子在许多行为性状方面有着很高的一致性。即使部分同卵双生子在出生后即被分开寄养,他们之间仍有很高的一致性。这足以说明基因是行为性状的一个决定性因素。

已经有实验表明单基因导致蠕虫、线虫和果蝇的行为变异的例子。Marta Sokolowski和她的同事对果蝇幼虫的进食行为进行了研究。他们发现一些幼虫爬过了长长的掠夺路线来进食,并将它们命名为好动型。另一些幼虫则趴在一个食团上进食,并将它们命名为好静型。经研究发现两者的差异来源与一个被称为掠夺基因的单基因的作用。掠夺基因编码环磷鸟苷(cGMP)依赖性蛋白激酶。它的活性在好动型者高,而在好静型者活性低。

还有一个说明基因决定行为的例子。霍德金(Hodgkin)与塔比它(Tabitha Doniach)对秀丽新小杆线虫进行了研究。他们将线虫喂养在播撒有大肠杆菌的琼脂板上。线虫以大肠杆菌为食生长。他们发现一半的虫株分散在菌团间,而一部分虫株则形成了大大的虫团。后来玛尼欧(Mario deBono)和康内尼亚(Cornelia Bargmann)意识到这可能反映了个体在社会行为方面所拥有差异的例子。他们将分散的虫株命名为孤独型,聚集的虫株为社会型。他们两个人还收集了几个实验室的孤独型虫株经化学诱变成为社会型的虫株,发现变异的基因编码了神经肽Y受体,它是一种G蛋白偶联型受体,在哺乳动物广泛存在,且对于摄食有重要的作用。遗传分析表明孤独型和社会型虫株的差异来源于神经肽Y受体胞内环单个氨基酸的替代。这就说明了基因的差异产生了行为的差异。

生物体是如何适应大自然昼夜变化的呢?其中基因也起到很重要的作用。对于果蝇的昼夜节律研究的比较清楚。是两个基因即周期基因(per gene)和无节律基因(tim gene),它们编码的蛋白质分别是周期蛋白(PER protein)和无节律蛋白(TIM protein)。这一昼夜节律调节过程需注意三点:一是PER蛋白和TIM蛋白可以在胞核与胞浆之间穿梭,来调节靶基因和他们自身基因的转录。二是PER蛋白只有和TIM蛋白结合时才有活性。三是TIM蛋白见光即分解。这三点对于理解机体对于环境变化的适应是很重要的。在黎明时,由于TIM蛋白见光分解,PER和TIM蛋白对基因的抑制作用减弱,per基因和tim基因开始转录,并翻译出蛋白质,所以胞浆中的PER蛋白浓度逐渐升高,而由于TIM蛋白见光分解的特性,TIM蛋白的浓度始终处于低的水平,故两者不能结合。当黄昏来临时,TIM蛋白不再分解,并与PER蛋白结合进入细胞核有效地抑制他们自身和一系列靶基因的转录,使per基因和tim基因的转录下降,PER蛋白和TIM蛋白的水平下降,在黎明前,PER蛋白和TIM蛋白水平达最低点,以至于不再抑制基因转录,再加上黎明时TIM蛋白的见光分解,基因的转录又开始进行。重新开始了新一天的循环。在这一过程中,靶基因的开放和关闭提供给个体适应环境变化的能力,靶基因的改变也就是许多蛋白质的量和活性的改变。这一过程发生在个体的视交叉上核的昼夜节律计时器内。Per基因和tim基因正常的果蝇可以保持24小时的昼夜节律变化,而28小时昼夜节律变化的果蝇是由于per基因变异而使PER蛋白与TIM蛋白的亲和力下降所致,结合力下降使得二者结合发挥有效作用的时间延迟,故昼夜节律延长。谈到这儿,我们或许明白了基因在这儿是如何精密调节果蝇的活动的了。

有很多例子可以说明基因影响着行为,从细菌,蠕虫,果蝇到老鼠,人,都有足够的例子说明基因对于行为的重要的作用。这些基因或者是等位基因多态性而使行为产生差异,或者是正常基因与变异基因而使性状产生不同。这些基因可以是单基因决定某种行为,也可以是几个基因共同来决定某种行为。也可以是多基因决定某种行为。基因影响决定行为对于有机体适应环境,更好地生存且避免了烦琐的学习过程有着重要的意义。基因对行为的贡献不会随着年龄的增加,社会阅历的积累而减少。

(二) 基因与疾病

基因不仅可以影响正常生物个体的行为变异,也与许多疾病的发生息息相关,当正常的基因因为诱变剂的存在而发生突变时,突变的基因可以严重地影响机体,导致行为性状的改变。这是因为基因的突变在细胞生物学水平上使正常的功能改变而导致疾病的发生。比较典型的精神疾病例子是焦虑症,对于其遗传方面的病因进行探索的研究很多。目前已从多方面来研究,包括γ-氨基丁酸、血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、神经肽等递质系统。但对于焦虑症的发病机制和此病的遗传和环境的致病因子所知甚少。对于γ-氨基丁酸的研究,发现在脑的发育期,正常的功能环路的形成离不开细胞有秩序的(时间上、空间上)迁移和分化。如果这一过程受抑制,就可能会导致神经精神疾病的发生。新皮层环路的形成需要从皮层下区迁移而来的GABA能抑制性中间神经元。在这一过程中HSF/SF(肝细胞生长因子/分散因子)起着重要的作用。而uPAR(尿激酶纤维蛋白溶酶原激活因子受体)是HGF/SF活化和起作用的关键成分。实验中,uPAR的基因变异导致新皮层,主要是前扣带回和顶叶皮质GABA能中间神经元与正常鼠相比降低了50%,并且这些小鼠表现出明显提高的焦虑状态。在神经肽方面的研究,速激肽(SP)和它的神经激肽-1受体对于许多生理与病理过程有着复杂的调节作用,对于情感有关的行为也有着控制作用。实验中敲除编码神经肽P物质与神经激肽A的Tac-1基因,Tac-1缺陷鼠变得很活跃,白天活动增加,社交活动提高等。这一实验结果表明速激肽是抑郁样或焦虑相关行为的有力的调节剂。还有与焦虑症有关的CB1大麻素受体进行的遗传和药理学上的研究以观察其对焦虑的影响。CB1敲除鼠与正常鼠相比表现出对于环境的探索下降,表现为焦虑。对于焦虑症研究最多的是血清素在其中的作用。Pet-1 ETS基因参与了血清素神经元的生成与正常的焦虑样和攻击性行为。Pet-1缺陷致使大部分5-羟色胺神经元不能分化,其他5-羟色胺神经元表现出与5-羟色胺的合成、摄取与存储相关的基因的缺陷。在行为上,5-羟色胺系统发育的缺陷表现为焦虑样和攻击性行为的增高,此实验表明Pet-1基因的重要作用。还有一项实验表明,脑干背侧中缝核的5-羟色胺能神经元投射到前脑的轴突的突触前末梢5-HT1B自身受体过度表达,明显地提高了老鼠在不可逃脱的应激后的焦虑表现。对于较高级的灵长动物一响最新的研究表明,几种特殊的恐惧焦虑行为在恒河猴这一谱系中是可以遗传的,如叫声、磨牙、离开母猴后尖叫的潜伏期和探索稀奇水果的潜伏期。对于人类的社交恐怖症中焦虑相关的性状有着明显的家族聚集性。GSP患者的一级亲属和非GSP患者的一级亲属进行自我量表测验,用回归分析来检测家庭成员与这些量表测验之间的联系。GSP患者一级亲属的得分明显的高于非GSP患者一级亲属的得分。而且大约84%的变异是与GSP患者一级亲属因素相关。。

关于基因突变导致机体发病的模式有三种:一是单基因模式,即单个基因的突变便可以致病,目前认为仅有一小部分精神分裂症患者属于单基因模式。几种类型的癫痫符合单基因模式,如儿童期失神癫痫,婴儿痉挛症等。二是寡基因模式,即几个基因共同作用导致某种疾病的易感性升高而发病,大多数的精神疾病被认为符合寡基因模式。三是多基因模式,即多个基因相互作用而起病,而每个基因的作用是微小的,甚至于这些基因中的单个基因可以在正常个体表达。只需具备多个基因中的几个即可以发病而无需多个基因全部具备。多数精神分裂症和双相性情感障碍是符合多基因模式的。

随着生命科学的发展和各种实验方法的更新,越来越多的行为可以部分的用基因来解释。由以上可以看出,在对行为的决定作用上,基因是不容忽视的因素,没有基因而空谈行为是无法想象的。

二 环境与行为

行为是基因与环境相互作用的结果。接下来我们讨论环境是如何影响行为的。如果只是基因的作用或许生物体是单调的,也正是由于生物体为适应环境,进一步进化才在环境的影响下得到了进一步的塑造。使得生物体即具有共性又具有个性,组成了缤纷的自然界和人类社会。环境影响行为的最重要的机制便是学习和记忆。也只有通过学习,形成记忆内化,才能影响人的行为,指导人的行为。人的行为是基因因素和既往经验、知识的综合作用的表现。学习是获得关于世界的知识的过程,记忆则是知识被编码,储存,及后期回忆的过程。记忆根据信息如何被储存和回忆而分为非陈述记忆和陈述记忆。下面分别讨论两种记忆的形成及其各自的分子机制。

(一)非陈述记忆及其类型

非陈述记忆信息存储在运动回路和情感回路中。非陈述记忆不直接依赖于意识,回忆时也不需有意识地去检索。它包括维持长久的运动技能的学习和某些类型的规则、程序的学习。非陈述学习的形式有:

(1) 习惯化:即当一个温和的刺激重复多次出现时,动物对其反应性降低。这种习惯化由于高等哺乳动物复杂的神经系统而不容易研究。海洋生物海兔简单明确的神经系统的结构给我们提供了理想的模型。通过对海兔缩鳃反射的研究发现,海兔对轻触喷水管刺激的习惯化这一过程不是发生在某一突触部位,而是存在于整个反射回路中,感觉神经元突触前末梢递质释放小泡数目下降,而突触后膜谷氨酸递质受体的敏感性并没有发生变化,递质释放的减少被认为部分是由于递质小泡向活化带的移动性下降所致。并且这种下降可以持续几分钟。这种变化在突触环路的几个部位发生。习惯化过程可能还有抑制性中间神经元抑制作用增强的原因。习惯化的长期记忆涉及到突触间联系的改变,即感觉神经元与运动神经元突触连接减少所致。

(2) 敏感化: 即当一个负性刺激出现时机体对其他许多刺激的反应性增高。对海兔尾部进行电刺激,尾部感觉神经元兴奋了兴奋性中间神经元,中间神经元与来自喷水管的感觉神经元的中枢突末梢形成轴-轴突触,通过5-羟色胺递质的释放增强了喷水管的感觉神经元中枢突末梢的递质释放,而导致敏感化,反复多次的尾部刺激还可形成敏感化的长时记忆。这些长时记忆的形成都与基因的表达, 蛋白质的合成以及新突触的形成有关。突触前中间神经元释放递质5-羟色胺,后者与其受体结合,通过Gs蛋白活化了腺苷酸环化酶A(AC),其产物环磷腺苷酸(cAMP)再激活蛋白激酶A(PKA),接下来有三种通路使感觉神经元递质释放增加。一是钾离子通道的磷酸化,二是使突触小泡易于从感觉神经元突触前膜释放,三是使L-型钙通道开放。结果都是使得钙离子内流增加,递质释放增加。

(3) 经典条件反射:经典条件反射是俄国生理学家,诺贝尔奖获得者巴甫洛夫在他对胃液的研究中发现的。海兔也可以形成很好的条件反射。条件刺激如实验中的铃声,海兔喷水管的轻触刺激。非条件刺激如食物,海兔尾部的强刺激。非条件反应如唾液分泌,海兔缩鳃。当先发生条件刺激,再发生非条件刺激,两者几次结合以后,条件刺激也可以引出非条件反应,这一过程被称为条件反应。对于海兔所形成的经典条件反射而言,其神经解剖基础和敏感化的神经解剖基础相似。海兔经典条件反射的长期记忆涉及到基因的表达和蛋白质的合成,即cAMP-PKA-CREB通路导致泛素羧基端水解酶早期基因和转录因子C/EBP的表达。C/EBP又可以进一步使晚期基因转录表达,而最终导致新突触联系的生长。

(二)陈述记忆及其类型

在布洛卡提出Broca区受损可致严重的运动性失语及其随后的感觉、随意运动区的明确使人们开始思考是否在脑内也存在与记忆有关的一系列系统,如果有,这些系统是存在于一个脑区,还是分散在整个大脑呢?支持记忆过程定位在脑特殊区域证据的提出是神经外科大夫彭菲尔德(Wilder Penfield),他在局麻下的颅脑手术中刺激患者颞区能引起早期经历的回忆。第一个研究得比较清楚案例为H.M.,一个有10年的难治性颞叶癫痫病史的病人,手术切除其颞叶部分区域,包括海马结构,杏仁核,以及颞叶的联合皮质区,术后癫痫得到很好的控制,但病人出现了严重的记忆障碍。H.M.的短期记忆正常,能持续几秒到几分钟。在术前的长期记忆术后他依然能清晰回忆。他清楚地记得他的名字、住址、职业和孩提趣事。他的语言,智商都没有受到影响。他明显受损的是他将短期记忆转化为长期记忆的能力。对于新人物、地点和物体、一串数字他在重复几次后再回忆,仍不能想起,即使这些事物他见了一次又一次。大约化了他一年的时间才记住了到他新居的路。H.M.的症状同样也发生在术后或疾病而导致双侧边缘系统广泛受损的病人身上。术后H.M.能正常地学习运动方面的技能。记忆像关于人物、地点和事件的实际信息为陈述记忆。它们需要有意识地回忆,陈述记忆高度灵活且涉及多种信息的联合。

在动物实验中进一步表明:视觉、听觉和感觉信号经顶枕颞交界、边缘系统和前额叶三处的联合皮质加工之后,传递到海马旁皮质与嗅周皮质,再到内嗅皮质,齿状回,海马,海马回下脚,最后再回到内嗅皮质,内嗅皮质再将信息回传至海马旁皮质和嗅周皮质,最后再回到新皮质的联合区。在这一通路中,内嗅皮质有着调节输入和输出的双向作用。内嗅皮质的损伤将导致严重的记忆障碍。早老性痴呆的早期病理改变即发生在内嗅皮质。上述环路任何环节的受损都会对记忆的形成和存储有明显的影响。陈述记忆的长期记忆被存储在联合皮质。这些联合皮质的器质性受损将会使受损前获得的长期记忆永久的遗忘。信息在脑内的存储,信息的不同方面被存储在不同的区域。也就是说我们的知识记忆是一个高度有序的,彼此相关的数据库,是多个脑功能代表区的高度整合作用的结果。因此某一特定区域的损伤会破坏信息的某种成分。这也解释了后顶叶受损的患者不能对物体命名,但仍能准确有把握地画出这一物体。

陈述记忆包括了四个过程:编码是对第一次接触的新信息的加工过程。强化是将新获得的信息更加稳定并转化为长期记忆的过程。存储是信息在不同的脑区通过不同的机制的保存。回忆是信息从大脑的调用和检索。

在对哺乳动物的海马的研究中得出了十分有意义的结果。海马是将短期记忆转化为长期记忆的重要部位。对海马的基础研究多集中在CA3区细胞的轴突侧支,即Schaffer侧支通路。它投射到海马的CA1区神经元树突。对Schaffer侧支通路进行电刺激,在CA1区细胞可以测到长时程增强现象,即一组Schaffer通路的高频电刺激可以使海马神经元的兴奋性突触后电位增强。这一过程为:突触前膜释放谷氨酸递质,谷氨酸与突触后膜的non-NMDA受体结合,使后膜去极化,这一过程使得对NMDA受体起抑制作用的镁离子去阻滞。NMDA受体的离子通道开放,钙离子大量进入突触后膜,钙离子与钙调蛋白结合,两者激活了蛋白激酶C,酪氨酸激酶,腺苷酸环化酶A和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶。后者可以磷酸化non-NMDA受体,使更多的钙离子进入,而且钙离子或钙调蛋白激活的第二信使可以导致一氧化氮的生成,后者弥散到突触前膜,可以作用在突触前末梢的蛋白激酶而增加递质的释放。在这一长时程增强的过程中,突触前膜和后膜都发生了使得突触传递更容易进行的过程。在这一长时程增强的过程得到反复进行时,上述的钙/钙调蛋白还可以激活腺苷酸环化酶(AC),使cAMP生成增加,后者激活了蛋白激酶A,后者的催化亚单位进入细胞核来调节早期基因和晚期基因的表达。最后使得在CA3区神经元和CA1区神经元之间有更多的突触联系。

在了解了学习和记忆的过程之后,我们可以了解到我们通过学习获得了很多的信息。这也将指导我们从学习和记忆的角度去研究和改变我们的行为。

本文从生物学的角度讨论了行为的生成,使我们对行为有了更深入的认识,这也为我们能更好的从事我们的心理治疗职业,使我们的患者生活的更好打下了基础,坚定了信心。www.psychspace.com心理学空间网

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