黑色素聚集激素(melanin-concentrating hormone, MCH)的研究进展
作者: 施琪嘉 / 10581次阅读 时间: 2010年6月18日
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1.MCH的介绍:
MCH(the melanin-concentrating hormone)黑色素聚集激素,最初是从大麻哈鱼垂体腺体中分离出来的环形19个氨基酸的神经肽,后来又从大鼠下丘脑分离出该肽。它调节硬骨鱼(teleost)的肤色,使黑色素颗粒在黑色细胞中聚集。在哺乳动物,MCH主要被定位于外侧下丘脑(the lateral hypothalamus)和未定带区(zona incerta),并在大脑内有着广泛的神经投射,包括神经垂体。解剖分布表明MCH作为神经递质或神经调质发挥着有目标的行为(goal-directed behavior)调节的神经功能,如食物摄入、觉醒。MCH和其它两个被公认的神经肽,NEI和NGE被同一前体基因编码,该前体基因被命名为前黑色素聚集激素(pro-melanin-concentrating hormone, PMCH)基因。MCH、NEI和NGE在神经元和投射内的许多部位共同定位。
Nahon et al.(1992)使用人类或大鼠体细胞融合技术将PMCH定位基因定位在人类12q和大鼠染色体7。[1] Pedeutour et al. (1994) 在原位杂交中使用荧光技术将PMCH基因定位于12q23-q24。他们同时也明确了PMCH基因的两种变异体,分别定位于5p14和5q12-q13。对人类基因组进行广泛的限制性酶切消化后进行电泳只显示两条杂交带,其一对应于12号染色体上的真正的基因,其二对应于变异基因,说明这两种变异体具有很高的一致性,这一点也被Southern 杂交技术证实,两种变异体被定名为PMCHL1和PMCHL2。在人类有三个MCH相关基因,而在啮齿类动物则仅有一个座位。值得注意的是真正的PMCH基因定位于编码2型脊髓小脑共济失调的基因区域。而且,某些神经疾病被定位在5q的PMCHL2基因所在区。[2]
为发现参与体重调节的新的下丘脑神经肽,Qu et al.(1996) 使用差异显示PCR技术明确了ob/+小鼠和ob/ob小鼠下丘脑信使RNAs的表达差异,这两种小鼠也就是编码瘦素leptin的ob基因的杂合子和纯合子小鼠。他们发现在ob/ob小鼠下丘脑过度表达的一种mRNA编码黑色素聚集激素(melanin-concentrating hormone, MCH)。禁食能进一步升高正常和肥胖动物MCH信使RNA的表达。含有MCH的神经元定位于外侧下丘脑和未定带。这些区域参与了摄食行为的调节,但是MCH的生理作用在哺乳动物还不清楚。为了表明MCH是否参与摄食的调节,Qu et al.(1996) 把MCH注射入大鼠侧脑室,发现它们的摄食是增加的。这些发现表明MCH参与了体重的下丘脑调节过程。MCH敲除小鼠消瘦、食欲低下、代谢率增高、体重下降。[3]
Caroline R. Abbott et al.(2003)为明确下丘脑介导MCH促摄食效应的核团,他们将MCH注射入已知表达MCHR1的下丘脑核团。发现0.6nmolMCH注射入弓状核在1小时内即可引出饱腻大鼠快速明显的摄食增加。注射入室旁核后也观察到了动物摄食的增加,且该效应可持续达4个小时。注射入背内侧核后同样可以观察到持续4个小时的动物摄食的增加,但该效应比注入室旁核弱。注射入视上核、下丘脑外侧区(lateral hypothalamic area)、视前内侧区、下丘脑前区、下丘脑腹内侧核时无明显的摄食行为的改变。MCH能增加促进食肽递质,如神经肽Y、Agouti相关肽的释放,降低抑进食肽,如α-MSH、CART的释放,该研究表明MCH的促进食效应是通过下丘脑室旁核和弓状核的摄食环路的激活或抑制实现。[4]
摄食受下丘脑促进进食和抑制进食的神经肽的调节,其中弓状核的神经肽Y和下丘脑外侧区的MCH、增食欲肽/降食欲肽(orecins/hypocretins)由于在禁食时表达增高和中枢性给与促进进食而受到关注。奇怪的是,促进食肽神经肽Y的缺失并不能改变小鼠的摄食和体重。信号通路中某一单一的限制食物摄入的成分缺陷,如leptin或促黑皮素受体4(melanocortin-4 receptor, MC4R),能够导致肥胖。促进摄食的下丘脑神经肽要多于限食肽也说明了这一点。为进一步明确MCH的生理作用,证明促进食信号多于抑制进食信号,Shimada et al.(1998) 研究了敲除MCH基因的小鼠。MCH缺陷小鼠由于摄食降低和不相宜的代谢率的增加而导致体重减轻和消瘦,尽管它们leptin和弓状核内前阿黑皮素原(POMC)mRNA水平降低。结果表明,MCH是摄食和能量平衡的重要的调节因子,它作用与leptin和促黑皮素系统(melanocortin system)的信号通路的下游,编码某一促进食肽的基因的敲除能导致消瘦。[5]
为了证实如此的设想,小鼠慢性长期过表达MCH能导致肥胖,Ludwig et al.(2001),作成了在下丘脑外侧区过度表达MCH的转基因小鼠,这种小鼠的MCH水平要比正常小鼠高两倍。这种纯合子转基因小鼠高脂肪摄食时食量比正常小鼠高10%,13周龄是要比正常小鼠重12%,他们有着高leptin水平,餐前和腹腔葡萄糖注射后都有着较高的血糖水平。过度表达MCH的动物胰岛素抵抗。表达MCH的转基因杂合子C57BL/6J小鼠正常喂养时体重增加。[6]
2.MCH受体的介绍:
生长激素抑制素受体(the somatostatin receptors, SSTRs)是G蛋白偶联受体家族,它们结合生长激素抑制素肽类。Kolakowski et al.(1996) 明确了不结合生长激素抑制素,但与SSTRs有着很高同缘性的EST序列。他们从人类基因库克隆出与这段EST相对应的基因,这一基因克隆被他们命名为SLC1,通过研究基因全长,发现他们没有内含子,编码402个氨基酸的开放阅读框。它的跨膜区和被认为形成SSTRs配体结合袋的几个残基与其他SSTR家族成员有着40%的一致性。Northern 印迹杂交分析在人脑内测得大量的2.4kb的转录产物,主要分布于额叶皮质和下丘脑。这些区域和情感、记忆和感觉有关。Kolakowski et al.(1996)将SLC1受体表达于COS-7细胞中,发现其不与生长激素抑制素肽类结合。他们明确了该基因的5'非翻译区ca重复序列多态性,并在原位杂交中使用荧光将该基因定位于人类染色体22q13.3区。[7]
Lakaye et al.(1998) 克隆了大鼠Slc1基因。他们发现该大鼠基因编码了353个氨基酸的蛋白质。而人类的由Kolakowski et al.(1996)描述的该基因的cDNA比大鼠在N末端长出49个胞外氨基酸。因为人类的序列是由基因组DNA推演出,Lakaye et al.(1998)推断在该基因中出现了一个内含子。他们使用包含这一内含子的引物用PCR的方法证实了这一事实。基于22号染色体上包含SLC1基因的128kb片段序列,Lakaye et al.(1998)推出了人类该受体的矫正了的氨基酸序列。大鼠和人类SLC1受体是353个氨基酸,有着3个一致的N端糖基化位点。他们的一致性达到96%,被一个在编码区含有一个内含子的基因编码。[8]
Chambers et al.(1999)使用药理学的方法明确了SLC1的自然同类的配体。他们将该受体表达于HEK293细胞,在已知的具有生物学活性的物质中扫查,在该次大约500种神经肽的扫查中,MCH是唯一的在转染了SLC1的HEK293细胞中能产生明显的、剂量依赖性的瞬时胞内钙升高(EC-50=3.72nM)。将MCH直接注入大鼠脑内可以刺激摄食。MCH前体的mRNA在遗传性肥胖的小鼠和禁食动物下丘脑中上调,缺乏MCH的小鼠则摄食减少、消瘦。MCH拮抗剂或许能提供一种治疗肥胖的方法。[9]
MCH能在不同的动物种属和生理作用中发挥与α-黑素细胞刺激素(α-melanocyte-stimulating hormone, α-MSH)相拮抗的功能作用。在哺乳动物,MCH是促进食肽,而α-MSH则是抑进食肽。Chambers et al.(1999)实验发现,在α-MSH达到10mM以上时与SLC1也没有拮抗性的作用,MCH也不能取代α-MSH的促黑皮素受体的作用,这些结果表明功能上相互拮抗的α-MSH与MCH的作用是通过不同的受体而发挥作用的。这些发现与一般的观察是一致的,如抑制进食的神经肽通过增加蛋白激酶A信号而起作用,而增进进食的神经肽如神经肽Y和南美豚鼠相关蛋白(agouti-related protein)通过降低胞内蛋白激酶A信号而发挥作用。用原位杂交的方法,Chambers et al.(1999)表明,SLC1在大鼠脑内广泛大量的分布。在嗅球、大脑皮层、黑质、基底前脑、海马CA1、CA2、CA3区、杏仁核、下丘脑其他不同的核团、丘脑、中脑、后脑都有着明显的mRNA信号。在下丘脑的腹内侧核、背内侧核、弓状核也有很强的信号,这些区域被认为参与了摄食行为。
Saito et al.(1999)使用不同的技术明确了SLC1即为MCH激素的受体,发现SLC1与MCH激素受体有相同的EC-50和脑内分布。纳摩尔浓度的MCH就可以通过Gi、Gq蛋白激活SLC-1相关通路。并发现MCHR1表达于参与嗅觉学习和强化机制的脑区。[10]
Efi G.. Kokkotou et al.(2001)克隆出小鼠的MCHR1的序列,并使用原位杂交的方法对MCHR1 mRNA在小鼠脑内定位发现,MCHR1表达在涉及与摄食调节、体脂调节、嗅觉和味觉信息的整合的脑区,包括室旁核的大细胞部分、下丘脑的腹内侧核、背内侧核、弓状核、嗅觉通路、孤束核。他们还研究了MCHR1的调节,发现当小鼠禁食48小时或在遗传性leptin缺陷的ob/ob小鼠MCHR1的表达比正常对照组高7倍,这种增高能完全被leptin的施加阻断。而MCHR1 mRNA的表达在遗传性MCH缺陷的小鼠却没有变化,结果提示MCHR1是哺乳类动物leptin脑内作用的一个中枢性的靶点。[11]
Takahashi et al.(2001)通过逆转录PCR和Northern印迹杂交技术研究了MCHR mRNA的表达。逆转录PCR分析表明MCHR mRNA广泛分布于脑组织、垂体、正常的肾上腺皮质和髓质、肾上腺皮质肿瘤的瘤组织(12/13例)、嗜铬细胞瘤(7/7例)、神经节母细胞瘤(1/1例)、神经母细胞瘤(5/5例)、各种培养的肿瘤细胞系(6/7系,其中包括2个神经母细胞瘤系)。Northern印迹杂交分析表明MCHR mRNA表达只出现在肿瘤组织,有5例嗜铬细胞瘤、1例神经节母细胞瘤、4例神经母细胞瘤,表明MCHR mRNA在这些肿瘤中的表达要高于其他组织,作者由此得出结论MCH或MCH样肽或许与神经嵴来源的肿瘤的病理生理相关。[12]
Borowsky et al.(2002)表明MCH1R选择性的高亲和性的拮抗剂SNAP-7941抑制了有中枢性的MCH给予所刺激的食物摄入,降低可口食物的消耗。当长期给予摄食所致肥胖大鼠这种拮抗剂时,能导致明显、持久的体重下降。Borowsky et al.(2002)也表明SNAP-7941产生了在三种抑郁/焦虑动物模型中使用抗抑郁药和抗焦虑药相似的效果,三动物模型是大鼠强迫游水实验、大鼠社会活动和豚鼠与母鼠分离发声实验。基于这些观察,Borowsky et al.(2002)结论,MCH1R拮抗剂对于肥胖的治疗和抑郁/焦虑治疗都是有效的。[13]
BRIAN E. HAWES et al.(2000)实验中MCH在表达MCHR1的CHO细胞中,以百日咳毒素(PTX)敏感的方式抑制forskolin激活的cAMP的产生,表明MCHR1和G蛋白的Gi亚型的一个或多个成员相偶联。同时,MCH又能刺激磷酸肌醇代谢的,胞内游离Ca2+增加。MCH刺激所致的三磷酸肌醇的产生和胞内游离Ca2+的增加能被PTX的预使用分别部分抑制60%和40%,这一现象表明这些信号通路中至少有两种成分,其一是PTX敏感的、通过Gi/Go蛋白介导的,另一G蛋白偶联,或许是Gq亚型介导了PTX非敏感的成分。为了区别Gi、Go偶联,BRIAN E. HAWES et al.(2000)还研究了MCH刺激所致有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶活性。Gi、Go使用了不同的信号通路以介导CHO细胞内MAP激酶的激活。蛋白激酶C(PKC)的活性在Go蛋白依赖性MAP激酶信号通路中是必需的,但在Gi蛋白依赖性MAP激酶信号通路中是不需要的。MCH刺激所致的MAP激酶活性在阻断胞内PKC活性或祛除胞内PKC时降低50%,而不是完全消除,说明MCH刺激所致的MAP激酶活性是通过Gi和Go依赖性信号机制介导的。所以,MCHR1和Gi、Go、Gq蛋白偶联激活胞内不同的信号通路。[14]
PAVLOS PISSIOS et al.(2003)使用稳定表达MCHR1的HEK293细胞表明MCH通过MCHR1拮抗了forskolin的作用,forskolin是增加胞内cAMP水平的腺苷酸环化酶激活因子。MCH也能通过Gs蛋白偶联的β肾上腺素能受体抑制cAMP的产生。Gi或Gs蛋白依赖的信号通路的激活都能导致HEK293细胞内ERK的磷酸化,同时给予MCH和forskolin能导致ERK激活的协同作用,这种协同作用是通过百日咳毒素非依赖性的通路来发挥作用,并且需要其他几种酶活性的参与,如蛋白激酶A、蛋白激酶C、磷脂酶C、Src激酶,这种协同作用在细胞培养和脑片中都能观察到。[15]
动物模型:Marsh et al.(2002)通过产生MCH1R缺陷小鼠(Mch1r-/-)评价了MCH1R的生理作用。没有MCH1R的小鼠体重正常,脂肪组织减少、消瘦,但令人惊奇的是这种小鼠进食平常饲料时食欲增加,他们消瘦是过度活动和代谢率改变的结果。和过度活动一致的是这种小鼠对摄食所致肥胖不易感。在正常小鼠脑内长期给予MCH可导致食欲增加、异常肥胖,但这一现象不出现在Mch1r-/-小鼠。Marsh et al.(2002)得出结论,MCH1R是小鼠生理相关的MCH受体,在能量平衡中通过运动、代谢、食欲、神经肽功能发挥作用。[16]
YANYUN CHEN et al.(2002)用同缘重组的方法产生了具有特异表型的MCHR1表达缺陷小鼠,该小鼠(MCHR1-/-)对摄食所致的肥胖具有抗性;当给予高脂肪饲料喂养是,该小鼠身体脂肪量明显低于正常对照组,但该小鼠的肌肉量保持恒定。当把所测量的参数被体重平均时,该雌性小鼠表现为食欲增高,雄性小鼠食欲增高、代谢增加。和体脂降低一致,该雄性小鼠血清leptin和胰岛素水平明显低于正常对照组。该研究强烈支持MCHR1是MCH在能量平衡中发挥作用的重要调节因素,并且表明单独MCHR1的失活便能对抗高脂肪摄食所致的肥胖。[17]
An et al.(2001)明确了MCHR2,他们发现MCHR2和MCHR1非常类似,总氨基酸有36%的一致性,跨膜区域有44%的氨基酸一致性。用RNA斑点杂交的方法在脑内大多数区域都能检测到MCHR2的表达。两者在脑内的表达分布是类似的。MCHR2表达于额叶、颞叶、枕叶、中央前回、脑桥、海马、杏仁核、壳核、尾状核,大脑皮层也有相对较高的表达水平。在丘脑、胼胝体、延髓也有低水平的表达,在小脑、脊髓没有明显的MCHR2 mRNA信号检测出,在下丘脑、脂肪细胞、垂体、胰腺也有MCHR2的表达。MCHR1在编码区是没有内含子的,而MCHR2基因有5个编码和一个非编码的外显子。MCHR2可以被纳摩尔浓度的MCH特异性的激活,与MCH有很高的亲和力,通过Gq蛋白进行信号转导。[18]
Sailer et al.(2001)同时也报告了MCHR2的明确。他们也表明,MCHR2与MCHR1有38%的氨基酸一致性。他们发现与MCHR1相比,MCHR2信号对于百日咳毒素不敏感,MCHR2也不能降低forskolin刺激所致的cAMP的产生,表明MCHR2在细胞体系中仅通过G-alpha-q偶联而发挥作用的。在人类和猴组织里应用Northern印迹杂交和原位杂交分析,Sailer et al.(2001)表明MCHR2 mRNA的表达被限定在大脑的几个区域,包括弓状核和下丘脑腹内侧区,这些区域涉及到体重的调节。[19]
Mori et al.(2001)[21] 和Hill et al.(2001)克隆了MCHR2基因。Hill et al.(2001)如此描述,MCHR2全长cDNA是由有着开放阅读框的1023个碱基对组成,编码了340个氨基酸的多肽,与MCHR1有着38%的同缘性,并且具有许多G蛋白偶联受体的保守结构特点。MCHR2属于G蛋白偶联受体超家族的1类受体,即视紫质类似(rhodopsin-like)受体。转染MCHR2的HEK293细胞能对纳摩尔浓度的MCH起作用,引起胞内钙增加和细胞氢离子的外排,MCHR2 mRNA的组织定位与MCHR1类似。[20]
通过比较克隆得到的MCHR2 cDNA序列和BAC克隆的基因组序列,An et al.(2001)将MCHR2基因定位于6q21. Sailer et al.(2001)在原位杂交中使用荧光的方法和放射杂交定位技术将MCHR2基因定位于6q16.2-q16.3。他们也注意到几例肥胖患者的报道,他们有着6q细胞遗传学上的改变。
Holder et al.(2000)描述了涉及6号染色体MCHR2所在区域的平衡易位的肥胖女性。他们证实SIM1基因的破坏定位在6q16.2。[22] Sailer et al.(2001)估计SIM1和MCHR2基因定位在彼此相差1Mb的区域。另外的, 在Gilhuis et al.(2000)的综述中,报道了4个在6q相同的区域有着细胞遗传学上改变的肥胖患者,他们有着一些共同的临床特点,包括肥胖、张力减退、发育延迟、类似于Prader-Willi syndrome(PWS)症状。然而,他们的行为、面部特征、其他神经学的异常、不具备细胞遗传学改变或有特征的15号染色体变异,能清楚地将PWS类似的表型与PWS患者区别开来。[23]

参考文献:
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 施琪嘉

施琪嘉 教授
医学博士,中国首批国家注册心理督导师。华中科技大学附属同济医学院武汉市心理医院常务副院长,武汉市心理卫生研究所所长。华中科技大学附属同济医学院心理卫生研究中心副主任;中国精神分析学组华中地区组长,中国心理卫生协会心理咨询与心理治疗专业委员会副主任委员;曾获得德国对外学术交流基金(DAAD)留学德国法兰克福大学及获得国家教委对外学术交流基金留学奥地利茵斯布鲁克(INNSBRUCK)大学。



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