系统研究的治疗进展与分子生物学[译文]
作者: 施琪嘉 / 3805次阅读 时间: 2010年6月18日
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正是在十年前,美国神经病学研究院提出:本世纪的最后十年是脑的十年。开始,人们主要视此为促进研究的口号,在脑的十年内真正发生的事情表明,人们获得的认识和取得的进展远远超出了原来的期望,我们对神经疾病的病理生理和治疗可能性在认识方面出现了戏剧化的改进。与类似发生在其他学科的情况一样,这种进步应归功于基础研究向临床的转换。对此进步起重要作用的方法学基础为分子生物学和分子基因学以及能反映脑功能活动的成像技术如PET、MRT。下面我们将就分子生物学方面和系统分析方面取得的进展加以介绍。

神经系统的系统生理学和影象形成

功能性核磁共振(fMRI)对脑活动的研究

PET和fMRI能显示脑的感觉、运动和认知功能活动的正常及病理图象。一系列方法如电生理、放射学和核医学方法均可通过对时间和空间差异上的区分对脑功能作出图形上的描述,即“脑地形图”。脑电图和脑磁图可以直接通过无创性的电或所伴随的磁场变化记录神经联系的局部活动,而PET、fMRI则可间接提供的与局部脑灌注改变相关的证据。局部脑灌注是脑区域功能状态的可信指征。神经血管连接通过血液氧化水平依赖机制(BOLD,blood oxygenation level dependent mechanism)借助时间性延迟激活神经元。
通过动物和对人行为的电生理检查,已经确定了2个重要的机制:
1. 原来描述全脑功能的固定性部位-功能关系概念(Brodmann-Areale)得到了发展,转变为不同脑区域的神经元联结形成的功能性网络概念,如一个飞行着的鸟的整体体验来自于地形、颜色和运动对脑不同区域同步刺激后的分析结果。
2. 大脑是个生物学习系统,其神经连接通过来自环境的刺激自身得到重新组织,这可以通过功能-解剖的巨大变异而得以证实。大脑的可塑性不仅仅是我们适应环境的前提,也能为疾病引起的功能障碍提供代偿性适应。

理想化的推测为fMRI将从功能成像方面使我们对高级皮层功能的理解发生革命性的改变:根据与神经元系统功能有关的全新的认知分类可以作出规划好的脑部手术、对梗塞或脑肿瘤引起的功能脱失作出预后判断、记录神经康复和药物治疗的过程和机制、对严重的痴呆伴发性变性疾病或精神疾病(如精神分裂症或抑郁症等)的鉴别诊断作出判断。

系统分析与数学模型的建立

医学知识有其发展趋势和模式,其中之一为当前最为推崇的分子水平。然而,单用分子确不足以理解大脑和脊髓的功能,在此还需用上第二个水平,即系统分析和相应的模型建立。生物和技术系统性的感觉运动控制问题的相关性是显而易见的,生物系统的定量分析如果没有数学系统化的理论模式是不可能的。一个系统理论模式的基本成分,如前庭-眼球反射就包括可测得的大小(如头部的转动)的传入系统,通过协调前、后运动的装置而连接,传出系统又是可以测量的成分(如眼球运动的速度)。除了通过矩阵计算前庭-眼球反射的统计模式外,还存在着动力模式,它可用于线形系统理论,如对高-深度成分的测量。其他指征为非线形特征的模型神经元和其联结的神经网络,这些神经元网络通过习得过程使得系统之间的成分发生关系上的转换。

一个模型的建立能够绘出一个系统的结构图,由此能加强人们对系统的理解。由于模式的建立首先可以促进对器官系统的详细分析,感觉运动功能的复杂性也就通常通过此途径得到显示。由于对全部或部分成分或通路中断的计算机刺激成为可能,这就可以提出针对性很强的临床问题,或者针对迄今未观察到的综合症,或者――对已经公认了的综合症则进一步确认其损伤定位并对其机制加以阐明。我们相信,在生物的感觉运动系统的复杂性方面系统理论性的模式建立能够进一步帮助神经研究获得更大的进步。

神经疾病的分子病理

朊蛋白病

1997年神经科学诺贝尔奖属归斯坦力.布鲁司南(Stanley Prusiner),他因发现新的感染生物性法则――朊病毒――而获此殊荣。朊病毒与其他感染源不同,所含物质既非RNA,也不是DNA,它由蛋白酶对抗性蛋白所组成。按当时的理解,病理性的朊蛋白形成晶状核团,这促使躯体自身的朊蛋白的病理性改变。以后的时间内,不断有散发的以及可遗传的朊蛋白病的报道。最常见的散发朊蛋白病为CJD(感染性海绵样病)。目前首先在英国熟为人知的变异型CJD的病源已经很清楚,来源于疯牛病的病毒(BSE)。目前还存在着争议和还未最后澄清的是在今后与BSE有关的CJD的流行病学分布。目前只知道,由于病源的传播潜伏期很长,预后在疾病发展过程中直到表现开始而无法预测。
从今后的发展来看,由于对朊蛋白生物基本知识的了解,可能会首次使得这种无法避免的致死性进展疾病得到治疗。

三核苷酸扩增疾病

这是一种1991年新发现的在正常基因长臂上出现的扩增性三核苷酸序列的突变型。此间发现有8种神经疾病被称为所谓“CAG扩增”,还发现另外的疾病为另外的三核苷酸序列扩增。CAG扩增表现在重复的谷氨酸序列编码,最为常见和为人熟知的这类疾病为亨廷顿舞蹈病。CAG扩增病的特征多为常染色体遗传、中年起病、进行性加重,CAG扩增的数量与临床严重性有关以及与后代发病偏早有关(可预见性)。
三核苷酸扩增的发现不仅仅建立了新的基因法则,也为从分子病理学方面理解一系列不同和毫不相关的神经系统疾病提供了出人意料的新视角(如脊髓小脑共济失调、弗里德利希共济失调、脆性X综合症、肌无力性萎缩(Curschmann-Steinert)。通过这种和将来的基因认识,许多神经系统疾病的分类和治疗将会得到戏剧性的改观。

其他神经变性性疾病

最常见的神经变性性疾病为多发性硬化和莫布斯.帕金森病。值得庆幸的是无可医治的肌萎缩侧索硬化(ALS)与上述疾病比起来要罕见得多。近年来对上述三种疾病的病理发生有了重要而全新的认识。
在病理发生研究上起重要作用的是莫布斯.阿尔茨海默病中的淀粉样前蛋白(APP),该物质将蛋白溶解,转变成ß-淀粉样蛋白,在全德国有超过一百万的人罹患莫布斯.阿尔茨海默病。ß-淀粉样蛋白的沉积为该病的脑病理改变中“老年斑”的主要组成成分。在对阿尔茨海默病的常见型(总的说来还是罕见)的基因检查中发现在第21对染色体的基因区的附近存在着ß-蛋白基因,有趣的是该区在莫布斯.唐病(23体先天愚型综合症)时也存在着复制现象(在唐氏综合症的病人在20岁时就可出现典型的莫布斯.阿尔茨海默病神经病理改变。在此期间又发现7种不同的APP基因变异,大多数家族遗传性的早发莫布斯.阿尔茨海默病人的病变部位不在21染色体上,而是在与早老素(主要是位于第14对染色体有关的早老素1以及与第一对染色体有关的早老素2)有关的基因上。
即便是散发性的莫布斯.阿尔茨海默病也存在着基因的成分,从这一角度出发,与Apo蛋白E有关的基因起着重要的作用,ApoE-У 4的基因变异型罹患莫布斯.阿尔茨海默病的危险性要大大高于ApoE-У2或ApoE-У3携带者。ApoE-У4纯合子携带者的莫布斯.阿尔茨海默病的发生时间至少要比其他人早10-20年。
基因分析逐渐使我们对莫布斯.阿尔茨海默病病理发生机制有了深入的理解。在此间又出现了转基因的小鼠模型,它提供了证明APP基因突变或早老素基因就是导致ß-淀粉样蛋白的沉积、最终致使大脑老年斑形成的直接证据。可惜研究尚未发现对莫布斯.阿尔茨海默病有效的治疗和预防方法。仅仅在症状的治疗上获得了一些进展:病人认知功能障碍可以通过中枢性的活性已酰胆碱脂酶抑制剂得到改善。

莫布斯.帕金森病是除莫布斯.阿尔茨海默病外第二常见的神经变性病,65岁以上的患者发病率为2%。基因检查发现该病的发生与一个突触性蛋白-а-Synuclein-有重要的关系。а-Synuclein是路易氏小体的主要成分,该小体作为胞浆内涵体主要出现于富含黑色素的黑质神经元中。与莫布斯.阿尔茨海默病一样,莫布斯.帕金森病的基因性病因为异源性的,已经有很多与此病有关的其他基因突变的报道。有趣的是莫布斯.帕金森病与莫布斯.阿尔茨海默病除了在临床表现上 存在着相似处外,在神经病理改变上也存在着相似性。

肌萎缩侧索硬化(ALS)为进展性预后差的神经疾病。多数为散发,但也可呈家族性,基因分析对散发病例的发病机制的阐明也有帮助作用。约在家族性病例中的20%有着超氧化物歧化酶I型突变(SOD1,染色体21号)。SOD1为起着清除细胞内自由基的作用。有上述基因突变的转基因鼠的运动神经元出现类似于肌萎缩侧索硬化(ALS)发生的改变。多数肌萎缩侧索硬化(ALS)病人却未发现SOD1的改变。谷氨酸释放性抑制剂――RILUZOL――对临床ALS进程有着轻度的改善作用。
其他神经基因学的知识不能在此一一详述,如癫痫、脑肿瘤、周围神经病、离子通道疾病(如遗传性肌强直、周期性麻痹、发作性共济失调、家族偏瘫性偏头痛等)以及中枢和周围性线粒体疾病。对这些疾病的研究将在今后的数年里出现重大突破,并迟早会对治疗产生影响。

治疗

卒中

90年代初,早期整合性治疗的概念就已在全德的卒中中心成为卒中治疗的基本纲要而得以实施。那时,在德国的神经疾病医院约有30个这样的卒中中心。诊断上的新方法,特别是超声波(经颅彩色双功检查及颅外彩色双功检查及部分回声对照增强)能够缩短急性卒中的早期诊断时间并改善其可靠性。
1995年德国的NINDS研究结果的发表增加了3小时时间窗的溶栓治疗,自那时起,约有2000例大脑中动脉梗塞患者得到了溶栓治疗。
大型的多中心研究使得继发性卒中预防也得以大大的改善,Clopidogrel ,ASS,Dipyridamol以固定的比例联合服用得到了推崇。除此外,有大量的非创伤性生物技术性物质尚在实验阶段。神经保护剂(如抗氧化剂、NMDA通道阻滞剂以及预防细胞凋亡、线粒体毒性及一氧化氮的保护剂)及减少伴发的炎性反应(如以细胞黏附和排斥的抑制)成为目前治疗的新补充。

多发性硬化
多发性硬化为除癫痫外最常见于青年成人的神经疾病,在此方面也取得了可喜的进展。复合性的ß-干扰素可用于长期的预防。三宗大范围的国际性治疗研究证明,ß-干扰素明显地减少了MS的发作频率和减缓了MS的发病进程,核磁共振记录,表明大脑损伤的活动有了戏剧性的减轻。此间德国已有三种复合性ß-干扰素制剂被允许用于治疗发作期间的MS和继发性慢性进展性的MS。另外一个获得治疗许可、但在机制上完全不同的制剂为Copolymer-1(Glatiramer-Azetat),它将于不久可用于临床。一系列生物制剂尚在实验阶段。新一代免疫药物的目的在于选择性地影响自发免疫性T淋巴细胞的活性,其主要作用位点为“免疫性突触”。我们可以预测,今后对MS的治疗将与现在有着天壤之别。

癫痫

新的抗痫药使得药物干预可能性得到大大的改善。新的药物除了具备新的药理作用外,与传统的药物相比,它们有着较小的副作用。如伽巴愤丁(Gabapentin),拉莫三嗪(Lamotrigin)、Topiramat, 替加林(Tiagabin),Vigabatrin等。现代影象学(MRI、PET)能提供反映细致的脑功能和物质代谢的图象,它们也能帮助更好地理解癫痫的病灶结构,这就为那些具有抗药性的癫痫患者的手术提供了高选择的前提。

运动障碍的功能性电刺激

运动障碍的功能性电刺激是一项重要的治疗新进展(如治疗帕金森的“开-关”症状群、震颤、张力增高),治疗的基础为近10年来对基底节功能的神经电生理的认识,与以往的立体毁损术相比,刺激电极具有明显的治疗可控制性优点,刺激电极埋在基底节核团或其他核团中,刺激将导致预期的功能性失活,这可以通过埋在皮下的磁性电极启动或关闭。在刺激时间内运动障碍将得到明显的改善。

展望:神经元干细胞,移植与基因治疗

我们在此只能对有限的领域加以展望,分子生物医学的进展以及其所建立的方法打开了充满诱惑之门,它不仅加深了我们对神经系统功能的理解,也拓宽了我们对神经疾病的病理发生和治疗的理解。所有这些知识将会在今后十年进一步发生影响并将会进一步得到的发展。许多在现阶段只得到粗略了解的知识将会进一步得到补充,也许在今后得到全面的认识。
如在神经系统与免疫系统之间存在着令人吃惊的交互关系,这方面新的知识将可能运用于治疗:在神经元的损伤区内,神经元产生不同的信号分子,这些分子可以与免疫系统的细胞发生直接的联系。这一观察提供了治疗的新的概念:如受改变的神经元和胶质细胞在变性损伤的影响而被指向性封杀的T淋巴细胞经基因改造可以作为服务于神经源性因子的转移工具。
另一个在将来肯定可用于治疗的成分为神经生发和神经干细胞生物。目前已知在成人中枢神经系统具备多能干细胞,它具有一范围的神经生发功能,通过影响组织培养中干细胞使它们增殖的方法正在变得精密起来。一些关于影响生长、抗衰老的因子(如神经生长因子)及神经元的功能的知识正在完善之中,我们可以期望有一天能向神经变性或损伤区移植神经干细胞,目前对帕金森病人胎儿多巴胺组织的移植工作已经开展,对干细胞生物学和基因治疗的新认识可以完全改变上述治疗相对简单的局面。www.psychspace.com心理学空间网
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 施琪嘉

施琪嘉 教授
医学博士,中国首批国家注册心理督导师。华中科技大学附属同济医学院武汉市心理医院常务副院长,武汉市心理卫生研究所所长。华中科技大学附属同济医学院心理卫生研究中心副主任;中国精神分析学组华中地区组长,中国心理卫生协会心理咨询与心理治疗专业委员会副主任委员;曾获得德国对外学术交流基金(DAAD)留学德国法兰克福大学及获得国家教委对外学术交流基金留学奥地利茵斯布鲁克(INNSBRUCK)大学。



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