前 言
摄食是人类以及动物维持生命活动的最基本和最重要的行为。摄食控制是一个复杂的过程,这一过程的精确调节方式大多仍为未知。研究表明,摄食不仅与环境、心理密切相关,还受体内复杂的神经和体液因素的调节,涉及到神经中枢、传入、传出神经以及许多同摄食有关的信号、神经递质和激素,而中枢神经系统(CNS)是控制摄食的主要部位。许多资料提示多种神经递质参与下丘脑功能及摄食行为的调节,下丘脑存在调节摄食和能量代谢的网络环路。这个由多种成分组成的摄食调节网络,一旦受到损害将导致多食、体重增加或厌食、体重下降。
摄食障碍(eating disorders,EDS)以严重异常的进食行为为特征,多见于青少年,女性居多,男性发病较少,流行病学资料显示普通人群中EDS的患病率约0.5%-3%,男性仅占5%。摄食障碍是一种比较特别的精神疾病,患者具有与其它精神疾病无关的进食习惯或控制体重的异常行为,并导致严重的生理障碍。无论男性还是女性患者,害怕发胖和对体型、对体重的歪曲的认识与期望是他们共同的重要的心理病理特点。EDS可分为神经性厌食症((anorexia nervosa,AN )、神经性贪食症(bulimia nervosa,BN )、不典型摄食障碍(atypital eating disorder)和暴食症(binge eating disorder, BED )四大类。在西方,摄食障碍是一个直接威胁青少年及青年人的身心健康的严重的社会问题,EDS也曾被认为是西方国家特有的疾病,但近年来日本、新加坡、以色列和中国的关于EDS的研究日益增多。国内对上海、重庆大学生的有关研究发现,女大学生中AN的患病率达1.1%,与西方国家的报道相近。环境因素与遗传因素被认为在EDS的发病中起重要作用,长期以来人们认为EDS主要与精神因素与文化背景有关,但通过大量遗传学和分子生物学研究,人们已逐步认识到基因在EDS中的重要地位。
另一方面,随着经济的发展、生活水平的不断提高,超重和肥胖正日益成为影响生命健康的一大公害,有资料报道体重指数(body mass index, BMI)和总死亡呈“U”形或“J”形关系,即BMI过高或过低总死亡率均升高。世界卫生组织将BMI≥25kg/m2定义为超重,BMI≥30kg/m2定义为肥胖。虽然我国BMI低于西方人群,但近20年来随着社会的发展,成人体重指数均值和超重率呈现显著上升趋势。2002年中国肥胖问题工作组提出中国成人适宜体质指数切点,BMI≥24kg/m2为超重,BMI≥28kg/m2为肥胖。目前认为超重和肥胖是现代社会中最常见的营养障碍性疾病,它与环境(包括社会和文化环境)、基因、新陈代谢、行为和心理等因素密切相关,其最大危害是引发各种各样的并发症和合并症,如心脑血管疾病、糖尿病、高血压及内分泌疾病等。肥胖的发病机制一直是医学研究的热点和难点。
1994年Zhang等首先从遗传性肥胖小鼠(ob小鼠)中克隆出ob基因,将人类对摄食和能量代谢的研究推进到分子水平。瘦素是肥胖基因(ob基因)的产物,它可使摄食减少、体重减轻、基础代谢率升高,从而致体重减轻。瘦素由脂肪组织分泌,经血循环通过血脑屏障作用于中枢神经系统,与下丘脑弓状核(ARC)的瘦素受体结合以调节能量代谢。ARC的豚鼠相关蛋白(agouti-related protein, AGRP)神经元和阿片促黑素皮质(POMC)上有瘦素受体表达,瘦素可抑制AGRP神经元活性,也可上调POMC神经元的活性。POMC裂解成为MC系统,是MC受体激动剂,其中MSH可与MC3-R、MC4-R结合,抑制食物摄入并增加能量消耗。AGRP可与下丘脑MC3-R、MC4-R结合,是MC受体的竞争性拮抗剂,阻遏了α-MSH的作用,引起食欲增强及肥胖。动物实验已证实AGRP是一种重要的食欲肽。Vink 等报道hAGRP基因760G→A 多态性与EDS中的AN有关,而Argyropoulos等报道760G→A 可使蛋白质的二级结构发生改变,G/G基因型与成人肥胖密切相关。有鉴于此,我们就AGRP760G/A基因多态性与摄食和能量代谢,即与神经性厌食及超重和肥胖的关系进行研究。
第一部分 人类豚鼠相关蛋白基因多态性与肥胖相关性探讨
目的 探讨超重和肥胖与人类豚鼠相关蛋白(hAGRP)基因760G/A多态性的相关性。
方法 采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)的方法,对135例超重和肥胖者及98例对照组提取DNA并检测hAGRP的基因型和等位基因。测定血清空腹血糖(FBS)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、载脂蛋白A(apoA)及载脂蛋白B(apoB)等水平。
结果 总研究人群中hAGRP基因的760A和760G两种等位基因分布频率为2.79%和97.21%;超重和肥胖组G/G基因型及G等位基因频率较对照组增加(P<0.05),血清FBS、TC、TG和apoB水平高于对照组(P<0.05),超重和肥胖患者BMI与FBS、TG呈正相关。
结论 hAGRP基因的760G/A多态性与肥胖相关,且在成人肥胖发展过程中起作用。
【关键词】人类豚鼠相关蛋白 肥胖 基因多态性
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