生物時鐘滴．答．滴
TIMES OF OUR LIVES
作者╱萊特 ( Karen Wright )
譯者╱潘震澤
生物體內有各種時鐘，數算著細胞何時更新、老化，月經與排卵的潮湧潮退、候鳥的南來北往，也讓你在長途飛行後經歷難受的時差問題。微妙精巧的生物時鐘，到底是以什麼樣的方式按時運作？是依循日起月落的韻律，還是大腦的訊息傳遞？
已逝的生物心理學家吉朋把時間稱作「原始情境」，那是每個時代、每種生物都感覺得到的事實。從清晨綻放的美麗花瓣，到秋雁的南飛、17年出土的蟬群，甚至低等黏菌每日的孢子產生週期等，時間就是一切。人體內的各種生物時鐘，對於秒、分、日、月以及年的時間都有所記錄；它們掌握了網球發球的瞬間時刻，也決定時差造成的傷害、月經週期的激素潮湧、冬季陣發的憂鬱等。細胞計時器甚至還可能決定什麼時候你的大限已到；當時間點滴過去，最後也就輪到了自己。
參與這一切的生物時鐘變化多端，一如馬錶與日晷的差異：有的準確死板，有的則不那麼可靠，可受意識控制；有些生物時鐘由星體的週期而定，有些則受分子週期主宰。它們對於身心所掌控的最複雜工作，不可或缺；同時，計時機制也讓我們深入了解老化與疾病，譬如癌症、帕金森氏症、季節性抑鬱症以及注意力缺失等毛病，都與生物時鐘的缺失扯得上關係。
雖然神經學家及其他生物時鐘的研究者還未完全明瞭這些計時器的生理機制，但對於人類在「第四維」（也就是時間）的經驗所產生的一些最迫切的問題，已然能夠回答一二。譬如說，為什麼注視下的水永遠不會滾？為什麼歡樂時光容易過？為什麼徹夜不眠讓你消化不良？還有，為什麼人們活得比鼠輩長？遲早，生物時鐘的研究將能解決時間存在的較大難題。
度量心理時間的馬錶
如果這篇文章讓你感興趣的話，那麼讀完它所需的時間將過得很快；如果你感到不耐煩，那麼讀起來就會覺得沒完沒了。我們腦中有個馬錶，俗稱「間距計時器」，標示出幾秒鐘到幾小時的時間間距。這個間距計時器幫我們算出，自己要跑多快才好接住那顆棒球；它也告訴你，在鬧鐘響過以後，還可以賴床多久。
對時間的計算需要用上大腦皮質的高層認知功能，也就是控制知覺、記憶以及意識思考的大腦中樞。譬如說，當你開車接近十字路口的黃燈時，你估算一下燈號變黃有多久了，同時與記憶裡黃燈通常持續多長做一比較，「然後你得做出決定，到底是踩煞車，還是繼續往前衝。」美國威斯康辛醫學院的勞烏說。
勞烏利用功能磁共振成像（fMRI）進行研究，指出參與上述每一個過程的腦區。受試者身在fMRI機器中，聽到兩組成對出現的聲響，然後實驗者要求他們分辨第二對聲響之間的間距與第一對相比，是更短還是更長。參與這項工作的腦區，會比沒有參與的部分消耗更多的氧氣；利用fMRI可以每250毫秒記錄一次血流量及含氧量的變化，用以比對。勞烏說：「我們進行這項實驗時，最先受到活化的構造是基底核（basal ganglia）這個腦區。」
我們早已知道，基底核這塊腦區與身體的動作有關，而近來在找尋間距計時機制上，它也成了頭號嫌疑犯。基底核包含一塊稱為紋狀體（striatum）的區域，裡頭是一群彼此明顯連接良好的神經細胞，並接受從其他腦區投射而來的訊息。這些紋狀體細胞伸出的長臂上布滿了一到三萬個的神經棘，每一個都收集來自另一處不同神經元的訊息。如果大腦的作用方式像個網路的話，那紋狀體的棘神經元就是重要的節點。美國杜克大學的梅克說：「這個例子是腦中少見的，你可以在該處看到有數以千計的神經元匯聚在單一個神經元上。」
過去10年間，梅克與去年過世的美國哥倫比亞大學教授吉朋發展了間距計時理論，這些紋狀體棘神經元在其中扮演了重要角色。該理論是說，大腦皮質有一群神經振盪器的存在，也就是具有一批放電頻率各不相同的神經元，與鄰近神經的節奏不見得一致。事實上，許多皮質神經元在沒有外來刺激的情況下，每秒的放電頻率是10~40次。梅克說：「這些神經元都各彈各的調，就像在一群人當中相互交談的情況。沒有一個是同步進行的。」
這些皮質振盪器經由上百萬個傳送訊息的手臂與紋狀體連接，使得紋狀體的棘神經元可以偷聽到所有這些隨意的「交談」。當有某件事情發生，好比說有黃燈亮了起來，取得了皮質細胞的注意力，該刺激會促使所有的皮質神經元同時放電，約在300毫秒後引起一個典型的電位輸出訊號。由集中注意所引起的放電訊號，作用就像是信號槍，槍響之後，皮質細胞又回復了它們無規律的振盪。
由於這些集中注意的放電訊號是同時產生的，因此腦中就不時地會產生反覆再現的特殊神經興奮形式。棘神經元監控著這樣的型態變化，有助於它們「計算」流過的時間。當某個特定間距終了之時，譬如說交通號誌轉成了紅色，基底核裡稱作黑質（substantia nigra）的部位，會利用神經傳遞物多巴胺傳送一陣訊息給紋狀體；這一陣多巴胺的釋放，使得棘神經元把那一刻皮質振盪的型態給記錄下來，就好比鎂光燈一閃，將該間距的皮質戳記曝光在棘神經這個底片上。梅克說：「你能想像得到的每一種間距，都有獨特的時間戳記存在。」
抽絲剝繭
一旦棘神經元記得了某事件的時間間距戳記，未來該事件再發生時，會在事件開始發生之時，同時引起皮質信號槍的「發射」以及多巴胺的一陣釋放（參見本篇pdf 67頁上圖）。此時釋放的多巴胺，是用來告知棘神經元要開始追蹤接下來皮質神經的放電型態。當棘神經元辨認出代表間距結束的時間戳記時，就會從紋狀體送出神經衝動給腦中稱為視丘的區域，接著再由視丘與皮質聯繫，讓記憶與決策等高層認知功能接手。因此，計時的機制從皮質到紋狀體、到視丘，再回到皮質，整整繞了一圈。
如果梅克的說法正確，而且多巴胺的釋放對時間間距的定位扮演了重要的角色，那麼，影響多巴胺含量高低的疾病與藥物，就應該會攪亂這個迴路，那正是梅克及其他人到目前為止所發現的。譬如說，未經治療的帕金森氏症患者，其紋狀體釋放的多巴胺量有所減少，他們的生物時鐘也走得較慢。在試驗當中，這些病人全都低估了時間間距的長度。大麻也會降低多巴胺的可用量，造成內在時間變慢。至於古柯鹼及甲基安非他命這類消遣用興奮劑，則增加了可供利用的多巴胺，造成間距時鐘的加速，因此感覺上時間擴張了。腎上腺素及其他的壓力激素也都會使得內在時鐘加速，或許可以解釋，為什麼人在不愉快的情況下，一秒鐘像是有一小時那麼長。處於高度專心或極度情緒化的狀態，則可能淹過了這個系統或是完全繞過，因此時間可能像是靜止不動或完全不存在。由於整個計時過程是由注意力造成的神經衝動所引發，因此梅克認為，注意力缺失╱過動症患者對於時間間距真正長短的認知，可能也有問題。
偵知間距的內在時鐘，也可經由訓練而達相當準確的地步。音樂家及運動員都曉得，訓練可增進他們的計時能力；一般人也可仰賴以固定時間長度來計數的技巧（心中默數），以彌補內在機制的缺失。勞烏禁止他的受試者在實驗當中計數，因為那麼做不單活化了大腦的語言中樞，同時也活化了計時中樞。不過他說，進行計數的動作本身就足以使作弊者露出馬腳。「計數產生的效應非常顯著，從他們反應的正確性，我們就可以分辨他們是否在計數或計時。」
體內間距計時馬錶的良好特性之一，就是它非常有彈性。你可以隨意啟動及停止，或是完全忽視它的存在；它可以在潛意識下運作，或經由意識控制，但它不可能因準確性而獲獎。身體內在計時器的精準度在5~60%之間，如果你不專心或太緊張，它們的表現就不佳；時間間隔越長，計時的誤差也就越糟。勞烏說：「因此，才有我們每個人手腕上戴著的東西出現。」
身體裡的日晷
幸運的是，體內有個更強健的計時器，每24小時會調整一回，稱為「日變時鐘」（circadian clock），該字源自拉丁文，circa是「約略」之意，diem則是「一天」。這個時鐘把我們的身體與地球自轉所造成的白日與黑夜週期配合一致，幫著建立每天日出而作、日入而息的生活習慣。不過，其影響還不只如此：我們的體溫每天在傍晚時分達到最高，在清晨起床前降至最低；血壓一般在早晨6~7點開始上升；壓力激素皮質醇（cortisol）的分泌量，在早晨是晚上的10~20倍高；排尿及腸道蠕動在夜裡通常受到抑制，到了早晨又恢復。
日變計時器比較像個時鐘，而非馬錶，因為它毋須外界環境的刺激就可運作。由自願生活在洞穴的人士或其他類似情況的受試者所做的研究顯示，就算沒有日照、工作上的要求及咖啡因的影響，日變週期的型態仍然存在。同時，這樣的週期變化存在於體內每一個細胞；就算是養在培養皿裡受到持續照明的人類細胞，仍然遵守以24小時為週期的基因活動、激素分泌以及能量的生成。這些週期的機制天生就長在細胞當中，變化的幅度小至1%，一天下來只差個幾分鐘。
就算日變週期的建立不需要光線，但這個天生內在時鐘的相位，仍舊需要自然界日夜週期的校準；就好比每天可能慢上或快上幾分鐘的普通時鐘一樣，內在的日變時鐘也需要不斷調整，以維持準確。有關日光如何調整身體內在的時鐘，神經學家已有相當的了解。長久以來，已知大腦的下視丘有一對稱為「視叉上核」（SCN）的神經核，擁有為數一萬左右的神經細胞，公認是生物時鐘的所在。幾十年來的動物實驗顯示，這對神經核推動了一天當中血壓、體溫、活動量以及警覺度的上下變動，同時也告知腦中的松果腺何時分泌褪黑激素（melatonin）；褪黑激素只在夜間分泌，可促進人類的睡眠。
今年（2002）稍早，分別有兩個團隊報告，眼睛的視網膜上有專門的細胞，負責將光照強弱的訊息傳給SCN。這些細胞當中有些稱為「節細胞」（ganglion cell），運作方式與負責視覺的桿細胞與錐細胞完全獨立；它們對於光線瞬間變化的敏感度低得多。這種反應遲緩的特性，對於日變週期系統很合適；如果說，觀賞煙火施放或是看場日場電影就會攪亂週期控制機制，那可不算什麼好事。
日變時鐘扮演什麼角色？
由於一些其他的發現，SCN在日變韻律所扮演的角色目前正進行新的評估。直到不久以前，科學家認定，SCN負責了全身器官及組織個別細胞計時器的協調控制。到1990年代中期，研究人員發現四種重要的基因，控制了果蠅、小鼠以及人類的日變週期。後續的研究發現，這四種基因不只在SCN有所表現，而是全身到處都有。美國西北大學的高橋說：「這些計時基因在全身上下都有所表現，那可是出乎我們意料之外的發現。」
今年，美國哈佛大學的研究人員報告，在小鼠的心臟及肝臟組織中，有超過1000個基因的表現，具有以24小時為週期的規律變化。不過，表現日變週期的基因在這兩種組織中有所差異，它們在心臟表現最多的時刻，與肝臟不同。美國維吉尼亞大學的曼內克說：「它們的分布占滿了時間地圖，有的在夜間最多，有的是在清晨，有的則在大白天。」
最近曼內克發現，在特定的時刻餵食動物，能使肝臟的日變週期產生相位移動，而掩蓋了SCN所遵守的光暗週期。他們將原本隨意進食的老鼠改成一天只餵食一回，結果某個計時基因在肝臟表現最多的時刻，位移了12個小時；同樣的基因在SCN的表現，則仍然與光照週期維持同步，沒有跟著改變。只要想到肝臟對於消化所扮演的角色，那麼每日進食的韻律會影響到肝臟，其實是相當合理的。研究人員認為，其他器官及組織的日變時鐘，也可能對每24小時規律出現的外界訊息產生反應，譬如說壓力、運動以及溫度變化等。目前還沒有人要SCN遜位：SCN對於體溫、血壓及其他核心韻律的權威性控制地位，仍然穩當，但這個腦部中樞對周邊時鐘的控制，已不再被認為是以鐵腕方式進行。高橋說：「我們身體器官內的節拍器，可以獨立於腦中的節拍器而運行。」
由於周邊生物時鐘具有自主性的發現，使得「時差」這種現象變得更容易理解。雖然體內的間距計時器就像馬錶一樣，可以在瞬間進行調整，但日變週期對於白晝長短或時區的急遽變化，則需要好些天甚至幾週的時間才能適應。新的光週期會逐漸重新設定SCN時鐘，但體內其他的時鐘則未必能亦步亦趨，於是，我們的身體不只是單純地落後而已，而是同時間有十來個各不相同的落後步調。
時差不會一直持續下去；理論上，所有不同的計時器終究都會調整成一致的步伐。但是對輪班的工作者、夜生活愛好者、大學生以及其他夜貓子來說，則面臨更糟的時間困境；他們可以說是「生理上的兩面人」。就算他們在白天有充分的時間闔眼，但其內在韻律仍然受到SCN的管轄；因此，身體內在的功能仍然在夜裡「睡著」。美國俄勒崗健康科學大學的陸伊說：「你可以隨自己的意思早一點或晚一點上床睡覺，但你可不能隨意就讓褪黑激素早一點或晚一點分泌；皮質醇及體溫的變化也一樣。」
在此同時，這些人的飲食及運動習慣，也可能將他們身體周邊的時鐘給重新設定，其相位與睡–醒週期或光暗週期完全不同。由於同時間內身體裡有那麼多不同的時區並存，也難怪從事輪班制工作的人較常出現心臟病、抱怨胃腸道不適，還有想當然耳，睡眠障礙的病例。
四時皆宜的時鐘
飛越時區造成時差及從事輪班制工作，是在短時間把內在日變時鐘與外界光暗週期或睡–醒週期的相位攪亂的特殊情況；但同樣的情事可能在每年季節變換時都會發生，只不過沒那麼突然罷了。研究顯示，雖然人們就寢的時間會有所變動，但早晨起床的時間一年到頭卻相當固定；通常是受到他們的狗、小孩、父母或是事業所逼。許多生活在緯度較高地區的人，到了冬季會在天亮前2~3小時起床。因此，他們的睡–醒週期與他們從太陽光得來的訊號，就差了好幾個時區。
白晝的長度與日常生活的不協調，可能造成一種稱為「季節性情緒失常」（SAD）的症候群。單是美國一地，每年從10月到3月之間，每20位成年人當中就可能有一位罹患SAD，出現體重增加、冷漠及疲倦等抑鬱的症狀。住在北方的人出現這種情況，要比住南方的人常見10倍。雖然SAD是季節性出現的毛病，但某些專家懷疑，這其實是日變週期出了問題。陸伊的實驗顯示，SAD病人在冬天如果能睡到天亮才起身，將可脫離抑鬱之苦。以他的觀點，SAD不盡然是種病症，而是睡–醒週期隨著季節韻律而產生的適應。陸伊說：「如果我們能隨著季節改變每日的作息時間，可能就不會出現季節性抑鬱了。要是我們不能做到日出而作、日入而息，問題也隨之出現。」
現代社會之所以不怎麼重視季節韻律的變化，部分原因是人類屬於對季節最不敏感的生物之一。比起其他動物所經驗的年度週期變化，好比冬眠、遷徙、蛻毛及交配等，SAD根本不算什麼。交配尤其是動物主要的節拍器，所有其他的季節性週期都跟著它走。這些季節性週期可能也受到日變時鐘的調節，該時鐘具有偵測白天及夜晚長度變化的能力；譬如說，冬季的漫漫長夜經由SCN及松果腺的感知及轉換，會延長了褪黑激素的分泌，反之到了夏季，褪黑激素的分泌也就縮短。曼內克說：「倉鼠可以分辨白晝長度為12小時及12小時15分鐘的差別，牠們的睪丸只有在白晝稍長一點的時候才生長，否則萎縮。」
如果說季節性週期變化在其他動物身上如此鮮明，而人類也擁有表現這項韻律的裝備，那我們又是如何失掉了這份能力？曼內克問：「為什麼就認定我們曾經擁有過這種能力呢？人類可是從熱帶地區開始演化的。」他的論點是說，許多熱帶動物並不表現明顯的季節性行為，是因為當地季節變化不大，所以牠們無此需要。多數熱帶動物沒有特定的交配季節，因為該地區沒有所謂「最好的生產季節」。人類也是一樣，隨時都性趣高昂。成千上萬年來，隨著我們祖先對環境有更多的掌控，季節更迭對於演化的推動之功，也變得愈來愈不重要。
不過人類的生殖生理當中，有個面向卻具有週期性的變化，即女性及其他雌性靈長動物每月一次的排卵。控制排卵及月經的時鐘已研究得相當清楚，是由化學迴饋路徑所調控，並可受到激素治療、運動，甚至有另一位經期中婦女的存在而影響。雖然如此，為什麼月經週期具有目前的特定長度，原因並不清楚；為什麼月經週期長度與月球週期相同的這個問題，也沒有多少科學家費神研究，更不用說解釋清楚了。至於月球光照或月球引力與女性生殖激素間的關聯，並沒有可信的證據。就這點來說，每月一回的月經時鐘仍然是一個謎，大概只有死亡這項終極之謎能夠凌駕其上。
細胞內的生物時鐘
一般人常把老化與老年疾病畫上等號，譬如癌症、心臟病、骨質疏鬆症及阿茲海默症等，好像是說：只要沒有了這些毛病，就足以讓人長命百歲。然而，生物學告訴我們的卻不是這樣。
生活在開發國家的現代人，壽命的期望值超過70歲，然而普通的蜉蝣壽命只有一天。生物學家正著手研究：為什麼不同種生物有不同的壽命長度？如果人的壽命生來註定，那麼又是誰在負責計數呢？
最近由美國國家老化研究院舉辦的會議中，與會者對於「天年」決定因素的許多常見假定說法，提出了挑戰。譬如說，答案不僅是由該物種的基因所決定，像工蜂只有幾個月的壽命，但是蜂后卻可活上幾年。不過基因仍然重要，例如小鼠身上單一基因的突變，就能製造出比一般小鼠多活上一半歲數的品系。新陳代謝率過高一般會縮短壽命，但許多新陳代謝快速的鳥類，卻比同體型的哺乳動物活得久。此外，大型、代謝緩慢動物的壽命，卻不一定比小型動物來得長。鸚鵡的壽命幾乎和人類一樣長；眾多犬種當中，小型犬一般要比大型犬活得久。
研究人類壽命期限的科學家，一向是從細胞層次著手，而非著眼於整個生物體。截至目前為止，科學家最接近「生命終點計時器」的發現，是所謂的「有絲分裂時鐘」。這個時鐘記錄了細胞一分為二（有絲分裂）的次數，作用好比沙漏，裡頭每顆沙粒代表一次的細胞分裂。一如沙漏裡的沙粒數目是有限的，人體內正常細胞能夠分裂的次數也有個極限。人工培養的細胞分裂個60~100次以後，就停了下來。美國布朗大學的塞迪維說：「突然間，這些細胞就停止了分裂；它們仍然會呼吸、代謝以及移動，但就是永遠不再分裂。」
人工培養的細胞通常過了幾個月就到達這種老化狀態；幸好，身體內多數細胞的分裂速度，要比培養皿中的細胞慢上許多，只不過在70多年之後，它們終究也要退休。塞迪維說：「這些細胞所計量的並非時間的長短，而是分裂的次數。」
1997年，塞迪維報告說，只要在某個基因上製造突變，就可以增加人類纖維母細胞的分裂次數達20~30次之多。該基因負責製造p21這種蛋白質，會隨著染色體末端的頭蓋構造「端粒」（telomere）的變化而產生反應。端粒的組成成分與基因同樣都是DNA，但不負責製造任何已知的蛋白質。它是由六個鹼基形成的DNA片段重複數千次而形成，細胞每分裂一次，端粒就減少一段。年輕的人類胚胎細胞帶有的端粒長度，在18000~20000個鹼基之間；進入老年之時，只剩下6000~8000之數。
生物時鐘何時終結？
生物學家懷疑，只要端粒縮減到一定的長度以下，細胞就會進入老化階段。最近，美國洛克斐勒大學的迪藍吉，對此種關聯提出了新的解釋。她發現，健康細胞的染色體末端會轉個圈回來與自己相接，就好比把手插進口袋裡。這段「手掌」是端粒末端的100~200個鹼基，屬於單股構造，不同於其他部分的成對雙股結構。在超過一打以上特殊蛋白質的協助之下，這段單股構造的末端插入了上游的雙股部位，以尋求保護。
迪藍吉說，如果讓端粒縮短得太多，「它們就沒辦法進行這項打圈的把戲。」單股的端粒末端一旦展了開來，就很容易與其他的單股端結合；一旦所有的染色體因此連了起來，也就造成細胞裡天下大亂。這或許能解釋塞迪維的p21突變細胞，在多分裂了幾次以後，還是死去了。一些無視於端粒變短，還繼續分裂的細胞，就變成了癌細胞。正常的p21蛋白及端粒的作用，可能在於防止細胞因分裂過多而死，或是轉變成惡性。細胞的老化很可能是延長壽命的做法，而非敲響喪鐘。那可能是細胞不算完美的防禦措施，用以對抗細胞惡性生長，或是某些死亡。
「我們希望從這種化約式的實驗獲得足夠資訊，幫助了解整個人體的運作情形。」迪藍吉評論道。
目前，端粒變短與老化之間的關聯還相當薄弱；體內多數細胞所做的工作，並不需要不斷分裂，只有對抗感染的白血球及精原細胞是最主要的例外。不過對於年輕軀體不算什麼了不起的單純感染，卻可能讓許多老人因此過世。塞迪維說：「老化可能與神經系統無關，」因為多數神經細胞不會再分裂。「另一方面，老化卻很可能與免疫系統的衰老有關。」
美國勞倫斯柏克萊國家實驗室的坎皮西指出，不管怎麼說，端粒的缺少只是細胞分裂時承受的多重傷害之一。細胞分裂DNA進行複製時經常受到傷害，因此分裂過許多次的細胞，就要比年輕的細胞帶有更多的缺失。動物與人類身上與老化有關的基因所製造的蛋白質，通常與防止或修補上述缺失有關。細胞每經一次分裂，DNA複製的副產品就在細胞核內堆積，使得之後進行的細胞分裂愈形困難。
坎皮西評論道：「細胞分裂是件非常危險的事情。」因此，身體對細胞有絲分裂加以設限，可能並不讓人感到奇怪。就算騙過了細胞老化的過程，大概不能保證長生不老。一旦有絲分裂沙漏裡的最後一粒沙落下之後，重頭再來一遍也就沒什麼意義了。 （本文出自SA 200209）
1.The Body Clock Guide to Better Health. Michael Smolensky and Lynne Lamberg. Henry Holt and Company, 2000.
2.Neuropsychological Mechanisms of Interval Timing Behavior. Matthew S. Matell and Warren H. Meck in BioEssays, Vol. 22, No. 1, pages 94-103; January 2000.
3.The Evolution of Brain Activation during Temporal Processing. Stephen M. Rao, Andrew R. Mayer and Deborah L. Harrington in Nature Neuroscience, Vol. 4, No. 3, pages 317-323; March 2001.
4.The Living Clock. John D. Palmer. Oxford University Press, 2002.
