精神疾病，无所遁形
抑郁症与躁郁症到底如何区分？过去精神科医师只能依靠与病人面谈、观察或比对症状明细表来做诊断，而未来有了基因检测法和脑部影像技术，精神疾病立刻现形！
撰文／海曼（StevenE.Hyman）
翻译／王道还
正确诊断是医疗照护的基础。医师必须确定疾病的性质，才能为病人拟定有效的疗程。在医学的大部份领域里，医师都能以客观的检测结果做为诊断基础，例如以Ｘ光检查病人的骨头是否折断，或采取组织标本、检验其中是否有癌细胞。但是，对一些常见且严重的精神疾病，诊断仍然完全依赖病人对于症状的描述，以及医师对病人行为的观察。人脑极为复杂，因此生物医学研究者还没有设计出确切的检验方法，诊断诸如精神分裂症、自闭症、双相情感性障碍或重郁症等精神疾病。
脑部疾病通常有行为症状，精神科医师观察到那些症状，就能做出诊断。但是以症状明细表做为诊断依据，并不理想。
既然精神科医师必须利用主观的评估，于是主观评估的可靠程度就成了问题：两位医师对同一位病人能做出同样的诊断吗？为了处理这个问题，美国精神医学协会在1980年出版了《精神疾病诊断与统计手册第三版》DSM-III）。这一版与先前的版本不同，自这一版起，对每种脑部疾病的描述，都包括了必然会出现的症状，以及症状持续的时间；这本手册的最新版本是第四版修订本（DSM-IV-TR）。不过，所有诊断判准可说都来自病人的病史与医师印象，要是没有客观的检验方法，医师也许无法诊断出疾病，有时还会误判症状。使得诊断更为困难的是，有些精神疾病，例如精神分裂症，也许根本是症状相似的一组疾病，需要以不同手段来医治。
好在最近这些年，遗传学、脑部造影技术与基础神经科学都有进步，迟早会改变诊断脑部失常的方式。也许有一天，研究人员能利用DNA变异与疾病风险之间的关联，从病人基因序列中的微小差异，判断他罹患精神分裂症、自闭症或其他疾病的风险。此外，神经造影技术发展得非常快速，这种非侵入式技术使医师能够观察活生生的脑，也许最后可以找出某些疾病的脑部结构特征或特定活动模式。一旦诊断方法进步了，医疗照护也会进步，也就是说，确定病人罹患的脑部疾病之后，医师就能处方最适当的疗法，而医师越早诊断出病情，越有机会在病情恶化到令病人失能的阶段前，减缓或迟滞病情的发展。
精神疾病的诊断史
现代医学史上，19世纪的德国医师克雷培林（EmilKraepelin）首先辨认出特定的精神疾病，他将两种最严重的精神疾病区别开来，即精神分裂症（他称之为早发性痴呆）与躁郁症（现在称为双相情感性障碍）。他极为仔细地观察研究，大部份焦点放在追踪病人一生的病程发展。他将精神分裂症定义为一种有精神病症状（如幻觉与妄想）的疾病，会不知不觉地发作；换言之，这种病一开始无明显症状，一旦发作就逐渐恶化。相对地，躁郁症的特征则是病情发作期与相对健康的精神状态反覆轮替。
不过到了20世纪初期，佛洛伊德与追随者发展出精神分析理论，在他们的影响之下，精神疾病诊断研究没落了。根据心理分析家对精神疾病的看法，病人是因为在心理发展过程中无法顺利进入状况，才会产生症状，而每一种疾病的症状，都指向发展过程中出了差错的那一点。那时的精神分析理论，并未考虑到不同的精神疾病也许是由完全不同的原因造成的，更不要说精神疾病也许源自「脑部线路异常」这种现代观念了。
不同的精神疾病不易分辨，佛洛伊德曾用精神分析法解析病因，直到1950年代，诊断方法又成为重要发展方向。
到了1950年代，由于发现了治疗精神疾病的药物，「诊断法」又回到精神病学的中心位置。研究人员发现氯丙?（chlorpromazine，美国常用商品名是Thorazine）可以控制精神分裂症的精神病症状，而锂盐能稳定双相情感性障碍患者的心情。到了1960年，第一代抗抑郁与抗焦虑药物问世了，很快地，正确诊断以便对症下药，就变得极为重要。新的抗抑郁剂对精神分裂症无效，并使双相情感性障碍病人突然进入躁狂期；锂盐治疗双相情感性障碍非常有效，但对精神分裂症毫无作用。
改进精神疾病的诊断方法
■精神科医师缺乏客观的检验方法诊断脑部疾病，因此有时会误诊，不是没有发现病人的症状，就是误判症状，下错误的诊断。
■科学家最近发现，有些基因的变异型式似乎与精神分裂症和自闭症有关。将来有一天，医师也许可以利用病人的DNA资讯，判断他罹患这些疾病的风险。
■此外，神经造影技术的进展，也许能让医师侦测心理疾病在脑中制造的细微异常现象。等到技术改进之后，医师就能以神经造影技术诊断精神疾病，并追踪疗效。
在1980年代，DSM-III出版后，精神科医师便能利用标准化的面谈及症状明细表下诊断。根据症状表进行诊断，虽然不是个完美的方法，却代表临床照护与研究上的一大进展。例如DSM-III问世之前，美国精神分裂症的盛行率，似乎是英国的两倍，原来是医师以不同方法诊断造成的结果。而事实上，精神分裂症的盛行率，在世界各地都是1%。标准化的诊断方法揭露了一个事实：精神失常是常见疾病，往往导致失能。根据世界卫生组织的统计资料，在美国等经济先进国家，重郁症是造成失能的头号因素。在那些国家中，所有精神疾病造成的损失，以经济与社会成本而言，仅次于心血管疾病。
同时，神经科学的进展显示，某些神经疾病在脑中留下了清楚的痕迹。例如帕金森氏症的特征是中脑的多巴胺神经元大量死亡，这些神经元以多巴胺为神经传递物，将讯号传给其他神经元。而阿兹海默症的确定迹象，则是大脑皮质的神经元中，有蛋白质变性之后形成的类淀粉蛋白缠结物。（大脑皮质是大脑的最外层，由于我们必须利用显微镜才观察得到这些异常现象，因此要到病人过世后才能做确实的诊断。）但是，像精神分裂症与抑郁症之类的精神疾病，患者脑中的异常现象更不易捉摸，所以更难发现，于是许多研究人员开始在人类基因组中寻找脑部失常的指标。
与精神疾病有关的基因
我们知道，正常的行为特征经常由父母传给子女，一些精神疾病也一样，在家族中流传。为了弄清楚家人间的相似现象到底是基因还是家庭环境造成的，研究人员比较同卵双生子（DNA完全相同的不同个体）与异卵双生子（他们的DNA平均只有50%相同）患病的风险。另一类型的研究更不容易做，是找从小就给收养的人，观察他们罹患的疾病在生身父母家族中较容易出现病例，还是收养家庭。
这些研究显示，基因在精神疾病的病理上扮演了重要的角色，但是其他因素也有作用。举例来说，同卵双生子若有一人罹患精神分裂症，另一人罹患的风险是45%；自闭症是脑部发育失常导致的疾病，特征是沟通能力与社会互动能力受损，要是同卵双生子有一人罹患自闭症，另一人罹患的风险达60%。一般人发生精神分裂症的风险是1%，自闭症则是0.2%，比较起来，同卵双生子罹患这两种疾病的风险实在太高了。但是这儿我得强调，有些双生子并没有罹患同样的病，即使他们与发病的同胞手足基因完全一样。
因此，非基因因素必然也是致病的风险因子，这些因素也许包括环境的影响（例如小时候脑部遭到感染或伤害），以及脑部发育过程中随机发生的转折与变化。成人脑中有100兆个突触，同卵双生子即使在完全相同的环境长大，脑中突触也不可能以完全同样的方式连结。对所有精神疾病，基因都是重要的因子，但是基因不等于命运；其实就科学家研究过的所有正常行为模式而言，结论也一样。我们的脑直接控制我们的行为，而不是基因，不过终我们一生，脑都是基因、环境与机率的产物。
下面这四个基因的变异型，与精神分裂症似乎有关；体内有这四个基因型的人，发作精神分裂症的风险，比一般人稍高。它们都与脑中神经元的讯号传递机制有关，因此要是它们发生了变异，就会扰乱传讯机制。但是，体内有那些变异基因，既不是精神分裂症的充分条件，也不是必要条件；精神分裂症极可能是个多元疾病，不由单一因素决定。未来，研究人员对脑部疾病的基因因子与非基因因子了解得更多之后，医师也许就能以基因晶片（如右图）检验病人的DNA，评估病人罹患某种精神疾病的风险。下图是一些与精神分裂症有关的基因，以及它们在染色体上的位置。
此外，新的研究指出，精神分裂症之类的疾病，基因固然扮演了重要角色，但可不是单由一个基因，而是好几个基因所造成。而且，致病风险是许多基因彼此互动，并与基因以外的因素互动的累积结果。科学家研究精神分裂症患者与他们家人的DNA序列，已经发现好几个基因的变异型，似乎会增加罹病的风险（见99页〈朝基因检测跨出第一步？〉）。这些基因制造的蛋白质，涉及脑中神经元传递讯息的机制，因此变异基因可能扰乱了传递讯息的机制。同样的研究也发现，变异基因似乎也会增加重郁症与双相情感性障碍的罹病风险。还有呢，HOXA1是个与脑部早期发育有关的基因，它的一个变异型似乎会促成自闭症。一般大众中，20%的人有这个变异基因，自闭症病人之中则有40%。
体内有HOXA1变异基因的人，虽然罹患自闭症的风险增加了一倍，可是他们之中有99.5%不会罹患自闭症，而且自闭症患者中60%没有这个基因。单独一组基因不大可能是导致精神分裂症或自闭症的充要条件，许多疾病都是这样。这两种疾病是几种途径并发的结果，倒比较可能，这个情况叫做「基因复杂性」，似乎也适用于双相情感性障碍与抑郁症。这些疾病中的每一种，也许实际上代表一群有紧密关系的精神疾病，它们在生理异常与症状的各个面向有共通点，但是细节上也许有或多或少的出入，包括病情轻重与治疗效果。
方向一：基因检测法。如果能找到各种精神疾病的致病基因，医师便能及早掌握病情，并选择最好的治疗方法。
这些发现对诊断有什么意义呢？请想像这么一个例子：10个不同的基因若发生变异，就会提升一种精神疾病发作的风险，但是任何一个变异基因都不是致病的充要条件（这与目前的自闭症致病模型很接近）。变异基因的不同组合各有风险，导致相似但不同类型的疾病。若想厘清所有可能的基因组合与所有临床结果的关联，可是个极其复杂的工作，但是，从事这种分析所需的工具，我们已经有了。为人类基因组计画发展出来的技术，使科学家能够迅速确定某个人的DNA中有哪些变异基因，而研究人员利用基因晶片，还可以发现一个细胞或组织中哪些基因已经启动了。（详见《科学人》2002年4月号〈神奇的DNA晶片〉）
要是搜寻基因的研究成功了，有一天，医师就能分析病人的基因序列，估计它的致病风险。要是医师掌握了更多关于环境风险因子的资讯，风险模型的实用程度就能大幅提升；我推测，没有一种环境影响力对致病风险有压倒性的作用，不然科学家也许早就注意到了。也因此，流行病学家必须研究大量的病人，才能将所有的微幅影响因子都找出来。一旦将基因与环境因素都纳入考虑，也许更能确定某个人是否属于罹患某一种脑部疾病的高风险群，于是高风险病人在回诊后就能接受进一步的检查；要是发现了病征，医师在病发的初期就能进行治疗。
病人身上要是已经出现症状，他们的基因资讯可以协助诊断，缩小推敲的范围。此外，身体对治疗药物的反应会受变异基因的影响，研究人员了解它们的关系之后，医师只要掌握了病人的基因组特征，就能选择最佳的疗法。但是，这个医学进展也有阴暗面：要是每个人都能将自己的DNA序列存入记忆晶片、带在身上，制定政策的人就必须面对谁有权使用这种资讯的问题了。即使基因序列本身无法确实预测一个人会不会得抑郁症或其他精神疾病，我们还是很容易想像，雇主、教育机构、保险公司也许会利用或误用这笔资讯。整个社会都必须更为成熟，才能善用基因码资讯。
如何看出脑部的病症？
以磁共振造影技术制作的大脑立体图，透露出精神分裂症会在大脑皮质造成特定组织丧失的一种模式。从下面的图可以看出，童年发病的精神分裂症患者（右）到了青春期（1318岁），大脑灰质的平均每年损失率，比正常人（左）高出非常多 。
大脑造影技术
神经科学家以非侵入式技术观察活的大脑的本事，已经大幅改善，这是与基因组革命平行的一项发展。利用神经造影技术进行研究，有三个主要类型，第一种是形态测量分析，一般都依赖高解析度的磁共振造影，可以精确地测量脑部构造。第二种是功能性神经造影，侦测与脑部细胞活性有关的讯号，建构脑部活动的图像；通常功能性神经造影利用磁共振造影或正子断层扫描。第三种研究一般利用正子断层扫描，以放射性追踪剂找出特定分子在脑中的位置与数量。在研究中，造影工具能协助建立脑部异常与精神疾病的关系，然后利用这些发现来厘清不同的脑部异常现象；而在临床上，神经造影工具也许终有一天会在诊断与追踪治疗效果方面发挥功能。
为了能够用来诊断精神疾病，以神经造影技术为基础的检验方法，非得价廉又易于施行不可。它必须够灵敏，因为某些特定脑部疾病的征象并不明显；它又必须有强大的解析力，足以将其他状况排除。有些精神疾病的解剖征象并没有专一性，例如精神分裂症患者的脑室（大脑深处充满脑脊髓液的空间）通常都扩大了，但是酒精中毒的人与阿兹海默症患者也可能有同样的异常之处。严重而长期的抑郁症患者，海马（与记忆有关的重要大脑构造）也许会萎缩，但是医师在创伤后压力失调患者的大脑也观察到这个征象，它更是阿兹海默症末期患者的特征。对诊断有用的造影技术，必须能发现只有某个疾病才有的异常之处，或者发现某个症候群的征象，那些症候也许是一个或几个疾病的必要成份。
此外，对人脑做形态测量分析，事实上非常困难，因为人脑无论大小还是形状，变异很大，研究人员必须利用复杂的电脑演算法，为不同的族群建立不同的「正常值」，再拿个人脑部的数值与族群值做比较。而且，大脑各个结构之间的界限也许难以厘清；直到现在，人脑从孩童期至青少年期的发育过程，才有利用磁共振造影技术制作的图谱可参考。
| 精神疾病有哪些类型 | ||
| 疾病 | 常见症状 | 盛行率（%） |
| 情感性疾病 | ||
| 重郁症 | 病人几乎每天都会有感到忧伤与空虚的时刻；对于日常嗜好与活动提不起劲，也不觉得有意思；胃口、体重、体能、睡眠模式都发生变化；或者想死、想自杀。 | 5.3 |
| 轻郁症 | 与重郁症相似，但是症状轻些，期间长些。大多数日子都觉得沮丧、空虚，持续至少两年。其他症状包括自尊低、倦怠、注意力不集中。 | 1.6 |
| 躁郁症第一型 | 发作时，病人很「膨风」，情绪异常亢奋又暴躁；睡眠时间减短；多话，或者耽溺于好玩却愚蠢的活动。这种躁狂期会与抑郁期交替发作 | 1.1 |
| 躁郁症第二型 | 抑郁期与程度较轻的躁狂期交替发作；躁狂期不致明显失能，或需要医师协助。 | 0.6 |
| 焦虑疾病 | ||
| 特定恐惧症 | 对特定物或处境发生过度恐惧或不理性的恐惧，例如飞行、高处、动物、注射、血液等。面对刺激时也许会发作惊恐的反应（脉搏加速、出汗、颤抖、呼吸急促等）。 | 8.3 |
| 空间恐惧症 | 只要置身于看来不易脱身的场所或处境，都会感到焦虑。典型的例子是孤身一人在家外面、站在群众中、过桥，或在巴士、火车、汽车里。 | 4.9 |
| 创伤后压力失调 | 病人一再透过令人痛苦的回 忆、重复的梦境、对任何象征性或类似事件的强烈反应，反覆地经验令他受创的事件。 | 3.6 |
| 精神疾病 | ||
| 精神分裂症 | 特征是有错觉、幻觉、说话内容没有条理、情绪反应不恰当或迟钝、缺乏动机、认知有缺陷。 | 1.3 |
| 类精神分裂症 | 与精神分裂症相似，但是症状持续不满六个月，病情也许严重到伤害病人的社交或职业能力。 | 0.1 |
每一年都有几百万人遭受精神疾病侵袭，但是有时候很难诊断。从这个表可以看出，有一些疾病在症状上有重叠之处。某些情感性疾病，例如重郁症与轻郁症，有同样的症状，但是严重的程度不一样。焦虑症患者都有惧怕、惊恐、回避行为等症状，而差别在于引发那些症状的原因。精神疾病也有温和与严重的差别。很明显，我们需要更精确的诊断方法。表中的盛行率，指美国1854岁的人口中，每年罹患某种疾病的比例。
尽管如此，科学家已经能够利用神经造影技术，对精神疾病提出一些睿见。2001年，美国国家精神健康研究院的拉波波特（JudithL.Rapoport），以及美国加州大学洛杉矶分校大卫葛芬医学院的汤普森（PaulThompson）与托加（ArthurW.Toga）领导的团队，完成了一个教人惊艳的研究，他们发现精神分裂症青少年患者的脑中，有显著的解剖变化。研究人员特别注意一种相当罕见的、往往在童年就发作的精神分裂症类型（精神分裂症的初期症状，通常在20岁前后出现），以磁共振造影仪器扫描病发孩子的脑部，显示他们大脑皮质（负责高级认知功能）中的灰质，在1318岁之间明显地丧失了不少（见101页〈如何看出脑部的病征？〉）。随着病情继续发展，灰质丧失的情况不但恶化，范围也扩大，皮质上负责综合思考、感官知觉、肌肉运动的区域都卷入了。解剖上的异常状况，反映了精神病症状的严重程度，以及这种疾病造成的损害。
这种研究指出了发展一个检验方法的可能途径：测量精神分裂症患者大脑中的异常结构，例如大脑皮质厚度与海马大小，然后设计一个指数，用以诊断某个年轻人是否得了精神分裂症，并评估他的病情阶段。在发病时就诊断出来，对治疗大有裨益。现在科学家正在研究，若在精神分裂症发病之初，就以精神安定药与压力管理疗法双管齐下，是否会延迟症状出现的时间，并减缓病情。功能性神经造影技术或许在诊断上也有重要或抑郁症）的高风险患者，然后医师可以利用神经造影技术检验这些高风险患者，判断疾病是否已经发作。我不想说得太过乐观，因为任务极为艰巨，但是以目前技术发展的步伐而言，前途看好。
王道还中研院史语所助理研究员，专长为生物人类学。近期科学译作有《达尔文与基本教义派》。
海曼年轻的时候，就对我们脑部与思考、情绪及行为控制的关系深感兴趣。他在美国耶鲁大学主修哲学，并得到梅隆基金会奖助，到英国剑桥大学念科学哲学。他自哈佛大学医学院毕业后，在精神科受过临床训练，并从事分子神经生物学研究。他在哈佛大学推动成立「心智、脑与行为跨学门计画」，并担任主任。19962001年，他出任美国国家精神健康研究院院长，这个研究院属于美国国家卫生研究院，负责研究精神疾病，并寻找治疗与预防之道。自2001年起，他担任哈佛大学教务长，同时是哈佛医学院的神经生物学教授。
延伸阅读
1.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders.Fourth edition.American Psychiatric Association,1994.
2.Mapping Adolescent Brain Change Reveals Dynamic Wave of Accelerated Gray Matter Lossin Very Early-Onset Schizophrenia.PaulM.Thompson,Christine Vidal,Jay N.Giedd,Peter Gochman,Jonathan Blumenthal, Robert Nicolson,Arthur W. Toga and Judith L.Rapoportin Proceedings of the National Academy of SciencesUSA,Vol.98,No.20,pages11650-11655;September25,2001.线上阅读︰www.pnas.org/cgi/content/full/98/20/11650
3.The Discovery of Susceptibility GenesforMental Disorders.C.Robert Cloningerin Proceedings of the National Academy of SciencesUSA, Vol.99,No.21, pages13365-13367; October15,2002. 线上阅读︰www.pnas.org/cgi/content/full/99/21/13365
4.Neuroscience,Genetics, and theFuture of Psychiatric Diagnosis. Steven E. Hymanin Psychopathology, Vol. 35, No.2-3 ,pages139-144; March-June2002
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