新止痛药可以降低药物过量和成瘾风险
作者: SCIENCE 6405 / 338次阅读 时间: 2018年9月06日
来源: mints 译 标签: 阿片类药物 成瘾 生物医药 止痛药
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止痛药可以降低药物过量和成瘾风险
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通过减慢作用或针对不同的受体,改进的阿片类药物或替代品旨在避免药物滥用。

`IQ3BK`0随着阿片类药物之危机继续肆虐美国社区,科学家和药物公司已加紧努力研发更安全和更不容易上瘾的止痛药。现在,多个研究小组宣称,在研发新型阿片类药物或替代品方面取得了进展,这些药物似乎可以大幅降低缓解疼痛带来的风险,阿片类药物药物成瘾或导致的呼吸抑制风险通常都会导致死亡。
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合成阿片类药物的过量使用导致了相关死亡率的上升

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N-Q%{8Jgln6r }h6{H0在8月底的一次会议和发表的一篇论文中提到的这些研究,大部分都是在动物身上完成的,所以这些实验化合物在获得药物批号之前面还有很多障碍。
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A;]/J'C m e)S5?0然而,这些研究燃起了研究人员探索的希望。“这是令人鼓舞的,”佛罗里达州Jupiter市的Scripps研究所的生物化学家Laura Bohn说。“非阿片类止痛药物的开发确实有着很大的推动力。但是真的很难。”心理学空间]({6U,D-^*nO

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根据美国疾病控制和预防中心8月的数据估计,美国去年有72000人死于过量服用,这一新的纪录的比2016年增加了近10%。
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这一趋势的上升主要是高效力合成的阿片类药物(如芬太尼和卡芬太尼)的过量服用导致的。除此之外,据信210万美国人经常服用过量的阿片类药物,包括天然的吗啡、羟考酮这样的半合成化合物和合成物,如果他们试图戒烟,就会有成瘾的迹象,例如,戒断症状。心理学空间'l"q/iPB8Xl8bX
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1v7y jn4F9a-A0阿片类药物是强效的止痛剂,因为它们结合了大脑和脊髓神经元上的一种关键细胞膜蛋白,称为m-阿片受体(MOR)。一旦激活,MOR触发细胞内的“G蛋白”,引发分子级联,从而减轻疼痛。但是传统的阿片类药物还可以激活另一种细胞内蛋白质,b-arrestin2,这种药物导致的呼吸抑制和便秘是最常见的阿片类药物副作用。心理学空间P]8|0S o;x`

$eo&Jm.r_:GD7YW0几种“倾向性的阿片类药物”,包括一种现在正在接受食品和药物管理局审查的阿片类药物,在减少b-arrestin2激活的同时提供疼痛缓解,但是不清楚它们是否比常规阿片类药物更容易上瘾(Science, 17 November 2017, p. 847)。心理学空间`,zt*i9C*AXM
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在上周举行的美国化学学会的会议上,加利福尼亚州南旧金山的一家生物技术公司Nektar Therapeutics的药物化学高级主管Neel Anand描述了一种或许有所帮助的方法。心理学空间oy]'Ybg W$q

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Nektar的药物名为NKTR-181,是一种羟考酮,研究人员将称为聚乙二醇的分子尾部与之相连,这是一种延长血液中药物寿命的常用药物策略。心理学空间B eE:s4Do(}X@3u g

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Anand报告说,在动物研究中,NKTR -181穿过血脑屏障的速度比羟考酮慢70倍。NKTR-181缓解疼痛不会激增与成瘾相关的大脑区域中神经递质多巴胺的兴奋,而是触发多巴胺的缓慢释放,产生更平缓、更持久的疼痛缓解和更少的欣快感。

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在对600多名服用该化合物的患者的临床研究中,Nektar的研究人员发现,与服用羟考酮的患者相比,成瘾迹象要少得多,副作用也少。
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南圣弗朗西斯科Genentech的药物化学家Steven McKerrall说,“作为止痛药,这显然是有效的。他们已经建立了药物自身的缓慢释放。”心理学空间 Gl&Kf Y:@7_u8Eq\8T
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但是McKerrall和其他人告诫说,阿片类成瘾者已经找到了抵抗阻止药物滥用的方法,例如,剥开药物颗粒外的衣片。“瘾君子总能找到办法。”Bohn说。心理学空间]`H)HI(q7G:S{)Q
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fY~v"GH)^Sg0对于加利福尼亚州山景城的生物技术公司Astraea Therapeutics开发的一种化合物来说,他们可能要经历一段艰难的时光,这种化合物能同时命中两个大脑分子。AT-121不仅刺激MOR,而且是一种被称为孤啡肽受体(NOR)的近亲。心理学空间(I0w kJIw

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Astraea的创始人和首席科学官Nurulain Zaveri表示,AT-121在大脑中激活时,NOR似乎可以抵消MOR。同时,它加强了MOR在中枢神经系统其他地方的止痛活动。这种药物不是第一个同时针对这两种受体的靶向药物,另一种双靶向药物已经进入糖尿病神经痛的三期试验,这种化合物在其他的作用中也会靶向其他受体,动物研究表明它可能具有成瘾性。

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Zaveri和美国和日本的学术同事在8月底出版的《科学转化医学》杂志上,报告说,给予AT-121的恒河猴,和给予相同剂量吗啡恒河猴相比,前者的疼痛减轻了100倍。然而,这种药物并没有引发呼吸抑制、成瘾行为,甚至耐受性,随着时间的推移,需要更多的化合物来产生等效于疼痛减轻的理想效果。心理学空间@!}/S{ZS O)] r
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Zaveri说,AT-121甚至能抵消(像羟考酮这样的)标准阿片类药物的成瘾。服用羟考酮并训练自我管理药物的猴子在给予AT-121时,它们寻求药物的行为进一步减少。Bohn谈到这种新化合物时说,“看起来很有希望”。

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伊利诺斯州埃文斯顿生物技术公司Aptinyx的高级主管Roger Kroes说,完全避免使用阿片类药物受体是另一种具有吸引力的策略,它可以降低成瘾风险,从而减轻疼痛。他在会议上介绍了自己公司的一种化合物NYX-225,这种激活NMDA受体的化合物有助于增强和学习和记忆有关的神经突触。虽然急性疼痛不涉及学习成分,但是人们认为慢性疼痛锁导致长期的神经变化部分来自于NMDA受体。心理学空间/o(CA%u._ pY;f A-T,Q'M

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美沙酮心理学空间6X1h ^tx$V)k

S9I Wbmkn"O hZ0许多阻断这些受体的著名药物,包括氯胺酮和美沙酮,都可以减轻疼痛,并且比阿片类药物更容易上瘾。但是,这些化合物也会击中其他目标,并有广泛的副作用。然而数据显示,NYX-225更具选择性。在会议上,Kroes报告说,在小鼠和大鼠的临床研究中,该化合物减轻了疼痛,并导致了与学习和记忆相关的神经突触的重塑,其本质是重新排列的神经回路不再习惯于疼痛。  

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,l4ok9o2y0出席会议的马萨诸塞州剑桥市Aptinyx医院的药物化学家Ben Milgram说,结果“非常令人兴奋”。Aptinyx目前正在对糖尿病神经痛和纤维肌痛患者进行NYX-2925的两期临床研究,纤维肌痛是一种肌肉和骨骼的广泛疼痛为特征的疾病。  
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dzgFrYr9[0如果一个药物旨在获得阿片类药物的益处,又没有致命风险的,那么它就很容易失效。在会议上,来自Genentech,Merck & Co. 以及Ammen的研究人员描述了一种化合物,这种化合物被设计成一种能够抑制另一个非阿片受体靶标的化合物,这种蛋白质称为Nav1.7。心理学空间!KP]M:u6k ?5t

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尽管药物都发现了他们的目标,并减少了动物的疼痛,但在其他方面的得分却较弱;例如,在有些动物血液中的吸收效果不理想,或者阻断了其他Nav蛋白,从而产生了副作用。尽管如此,随着阿片类药物危机的影响越来越大,即使是初步的好消息也是值得欢迎的。

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