武汉华中科技大学附属同济医学院
同济医院神经精神科,430030
卢林 施琪嘉
注意力缺陷多动障碍(ADHD)是儿童青少年时期最常见的精神疾病,可持续至成年。是一种根据行为来界定的神经心理疾病,与学校和社会的成功、自我评价等高度相关。核心症状为:注意力不集中、多动、冲动。
ADHD的新进展主要集中在:流行病学、病因和发病机制(遗传、分子基因学、神经生化,特别是儿茶酚胺的代谢研究、环境因素、神经病理和神经心理学)、诊断、治疗药物的进展及补充和可变医疗(CAM)、ADHD管理及成人ADHD研究等方面。
一、 流行病学:
ADHD的发病与人种、性别、年龄和社会经济状况等有关,但目前的ADHD流行病学研究关于这些关系的描述很少。由于尚没有可靠的实验室检查来诊断ADHD,诊断很大程度上仅依赖父母和教师的报告与评价,故目前ADHD流行病学的研究,其病例的确定依赖于评估时所问的问题和研究者整和信息的方式,其确诊是不够充分的。所以ADHD的发病率评估范围极宽,约2%―18%。ADHD的诊断还因共病的存在,如学习困难、行为障碍、焦虑等而变得更复杂。Rowland AS建议在目前的诊断标准上建立充分的流行病学病例界定,并以此为先决条件发展流行病学,认为在人口基础上的流行病学的研究也许是进一步研究ADHD的突破口,并认为ADHD儿童和青少年比其他同学容易养成有害的行为,如酗酒、抽烟和物质滥用等,而更多地使用健康和精神健康服务。Rowland AS 提出需要更好的监督ADHD流行病学的方法来理解其公共健康的含义[1]。
二、 病因和发病机制:
● ADHD与家庭关系混乱、婚姻功能、亲子关系破裂、父母认知的特殊形式(关于儿童行为、下降的父母功能和上升的父母压力)、父母的精神病理状态有不同程度的关系,尤其是当ADHD合并行为问题时。但联系的机制、儿童与家庭特质在漫长时日中相互发挥影响的途径尚知之甚少,另外,如性别、文化、和ADHD亚型是如何影响ADHD和家庭因素的,以及因数间的相互关系亦鲜为人知。[2] [ 3]
●分之遗传学:通过对关于ADHD的家庭的、双胞胎及寄养子的研究,指出ADHD有基因异质性。多项研究表明多巴胺D4受体(DRD4)基因在不同人群中存在较高的变异度,其中第3外显子上的48bp可变数目顺向重复(VNTR)多态性,可出现2、3、4、5、6、7、8、10次的重复,DRD4的7次重复等位基因(DRD4*7)与ADHD发病相关。北京钱秋谨等应用关联分析的方法进行ADHD和DRD4基因多态性的对照研究发现中国人群DRD4基因多态性主要集中在短片段及中长片段(DRD4*4 /DRD4*2),缺乏欧美人的长片段。认为正是这种不同种族之间多态性的差异造成了关联分析的阴性结果,并发现正常人的短重复类型多于病例组,认为这符合国外研究的解释:DRD4*7重复次数多,基因的稳定性减少,从而产生病理倾向;同时认为DRD4的48bpVNTR多态性位于基因的编码区,直接参与氨基酸编码、蛋白质表达,即多态性与基因功能密切联系。[4][5]一项对表现中至重度ADHD症状的30名非洲裔美国男孩的研究发现,遗传有来自父母的长型多巴胺传递基因(DAT1)的患儿在服用MPH三个月后症状几乎没有改善[6]。
被证实与ADHD有关的基因还有多巴胺转运体基因DXS7基因座和免疫系统基因中的C4B基因等。
● MRI:ADHD存在轻度脑体积的减少,约4%。很少一致的基底神经节的改变,小脑后下方蚓部体积的显著减少(15%)。而且这些改变不随年龄的增加而改变。损伤呈非进行性,包括控制整个脑生长的神经萎缩性因素以及选择性的多巴胺回路[7]。脑体积的缩小主要为尾状核、骈胝体和右额叶。FMRI是一种动力性技术,可评价进展中的神经精神疾患的动力学特征,但资料尚缺乏[8]。
● DHAD涉及额叶、顶叶非主要区、基低神经节、皮质-皮质下-皮质环的神经网络理论。
●定量脑电图(QEEG)在评价和治疗儿童与青少年注意力障碍中起重要作用,学习障碍儿童脑电图(EEG)的异常为5%-45%,EEG变慢是最常见的异常发现。QEEG的异常可能与未来的学校行为有关,注意力障碍的儿童,QEEG异常高达80%。这些人群中,额叶/极区最常显示与正常发育的分离,丘脑皮质和/或膈-海马通路最常受到干扰。QEEG对区分正常儿童和注意力障碍儿童有高度的敏感性和特异性,可用来评价注意力障碍儿童对中枢兴奋剂的反应[9]。
●精神病理学的研究常一致指出皮质纹状体通路的功能障碍――导致额叶和前额叶的活动减少与管理不足,暗示可能存在前后高一级皮质区的功能性失联系[9]。额叶和尾状核(尤其是右侧)次级结构的变化,功能性研究提示该区域活动的减少[10]。神经生化及生理机制。
有充分的证据显示儿茶酚胺类物质多巴胺、去甲肾上腺素在ADHD的病理生理中起重要的作用。影像学、基因学、兴奋剂研究肯定纹状体/额前叶水平的抑制性多巴胺的作用[11]。
在神经生理学水平,ADHD的症状很大程度上由多巴胺功能不良所致。 正中―边缘―皮质多巴胺轴的功能不良会在一种行为水平上产生改变了的增强和外在过程,而这种行为水平形成注意力不能持久、多动、运动和认知冲动;黑质―纹状体多巴胺轴的功能不良会导致锥体外系的症状。Johansen EB认为该模型解释了一些行为,而这些行为常常是用执行机能解释成认知冲动、运动冲动和动机控制不足。他提出所有个体的不同的多巴胺轴的功能不良也许并不相同,很可能由基因所决定,而基因又可被环境因素如药物或污染诱发改变。Johansen EB认为ADHD注意力缺陷亚型在发病数量和临床表现上与多动冲动亚型均不同,可能有异质性的起源[12]。
Lancet1999发表ADHD与正常的对照研究提出:ADHD成人的多巴胺载体水平升高了,而且在不同的人群中用不同的多巴胺探针亦得到证实。关于药物治疗导致载体水平升高的假设并没有被目前的资料所证实,故提出了其它的假设,包括纹状体的多巴胺神经元末梢的过度萎缩、多巴胺及多巴胺受体的功能不良调节、多巴胺载体基因的改善,这些探索的可行性尚在研究中[13]。
Hechtman提出额叶多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NA)在ADHD中的作用,Oades描述了额叶外侧的功能损害。讨论为提高与正中皮质多巴胺的相互作用而刺激ADHD患儿NA活性的机制。用指示剂进行24H尿样单氨酸代谢产物记录发现与对照组相比,神经递质代谢的效度(MHPG/NA)显著下降。有趣的是,儿茶酚胺水平(DA/NA)的比较显示出此水平同选择性注意记录的条件性阻滞方法有关联,对照组的阻滞则呈阴性相关。这些结果,加上ADHD尿样中DOPAC上升,DOPEG下降,提示相对于NA系统而言过高DA可能是功能损伤的原因。很久以前就证实ADHD患者低的5-HT与冲动间的联系,然而一些症状与CSF中5-HIAA有关,尤其是HVA/5-HIAA之比有关。Oades发现与对照组相比,尿样中5-HIAA有某种程度的升高,而HVA/5-HIAA则显著降低。这些患儿在连续性行为测试中用d-prime方式发现尿样中5-HIAA水平是阴性的,与条件性阻滞有关的HVA/5-HIAA也是阴性。这些结果提示相对于5-HT活性而言,过低的DA可能是功能损伤的原因,虽然这只是成人ADHD的一个亚型。Oades的这些发现与Verbaten所报道的药物诱导的催乳素的变化相一致[14]。
PET示全脑及额叶局部葡萄糖代谢下降。Todd RD认为ADHD是高遗传的临床异质性综合症,与皮质下和额前叶皮质区的过低的儿茶酚胺功能有关,临床药物的作用就是提高了儿茶酚胺功能。他提出注意力不集中和冲动可能与儿茶酚胺向额前叶皮质区的投射路径的功能低下而导致的神经元能量有效性下降有关。认为星型细胞的儿茶酚胺受体通常调节神经节活动的能量有效性,至少某些ADHD可以看成是继发于由儿茶酚胺调节的、星型细胞葡萄糖和糖原代谢低下的皮质能量缺少综合症 ,因该代谢给皮质神经元提供活动依赖能量[15]。
对啮齿动物、灵长类动物和人的研究显示了NA系统在额前叶的调节中的重要作用,尤其是α2肾上腺素能受体的功能损伤在ADHD患者的病理生理机制中起重要作用[16]。蓝斑参与选择性处理感觉刺激,而躯体树突α2自身受体通过一直基础发放阈和增强诱发反应,调节蓝斑对感觉信号的应答,故α2自身受体功能障碍会引起蓝斑高反应,导致注意力障碍[17]。增加蓝斑区去甲肾上腺素的投射,可提高后顶叶皮质(PPC)突触后膜的α2肾上腺素能受体的兴奋,提高突触后膜的信噪比,使PPC首先对新刺激起反应。去甲肾上腺素系统反应降低,可导致定向及注意力障碍。而前额叶皮质(PFC)突触后膜的α2肾上腺素能受体功能障碍,可造成抑制性行为控制障碍,使患者的执行功能和自我控制能力受影响[18]。
● 神经心理学研究。
Edmund JS认为ADHD既是神经认知障碍的结果,又是动机作用形式的特征。ADHD儿童极差的抑制能力是ADHD儿童不服从管理的内在基础,而厌恶的延迟是他们动机作用方式的主要特点。最近的研究提示:延迟厌恶和抑制控制缺陷是ADHD的独立的、并存的特点(混合型)。据此Sonuga-Barke EJ 提出一种ADHD 的一种双路径模型,该模型拟合了ADHD的两种相当清楚的亚型。一种亚型中,ADHD被认为是行动上缺少管理的结果,是极差的抑制控制的结果,与皮质控制中心(如额前叶皮质)的多巴胺系统的正中-皮质轴投射有关。另一些ADHD 动机作用形式,其特征是与回馈回路有关的,回馈的可变的延迟与正中-边缘多巴胺轴有呈斜线的关系。他在症状、认知和动机描述、基因和非基因起源层面上对两条路径进行了进一步分类[19]。
Armstrong CL呈献了一组经严格选择的有童年ADHD病史的成人ADHD集群研究,试图揭示ADHD三种亚型的认知机制,阐明每一种的相容性和非相容性。他认为普通认知缺陷的唯一证据发现于选择性注意力的测试。Armstrong CL还进行了关于概念和符号选择性注意的探索性研究,认为ADHD的认知的去抑制是发现于符号认知,而不是发现于可视概念认知[20]。
Sergeant JA研究了ADHD、ODD(对抗违立障碍)、CD(行为障碍)、HFA(高机能性孤独症)和抽动-秽语综合征的执行机能缺陷的区别,认为执行机能的异质性被限制于五个方面:抑制、定势转移、工作记忆、计划、流畅[21]。
Levy F提出多巴胺功能的双阶段模型,在这个模型中紧张性多巴胺通过改变紧张/相多巴胺能关系,对皮质下多巴胺系统发挥抑制作用。Siberstein和他的同事们在一项A_X连续行为任务(Continuous Performance Task)的过程中,利用稳态可视爆发电位(SSVEP)进行了任务中的脑电活动空间分布和动力学的检查,认为在A-X之间间歇的活动的维持提供了工作记忆的大小,这被认为与额前叶-顶叶活动相关,ADHD儿童服用的MPH可以促进之。这提示工作记忆可能是ADHD儿童的核心缺陷[22]。