2016年2月18日发表于细胞代谢（《Cell Metabolism》）杂志的一项研究发现，遭受心理应激的父代小鼠，其子代容易出现高血糖。造成这一现象的主要原因在于，应激改变了父代小鼠精子的表观遗传状态，阻断父代小鼠体内应激激素的作用，则可以逆转这种表观遗传的改变。因此，该研究进一步证实，父亲的生活经历可以通过遗传密码以外的方式传递给子代。
文章的共同通讯作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌医师李小英表示：“我们对于行为改变是如何影响血糖稳态这个问题很感兴趣。流行病学研究已经证实理应激与糖尿病的发生有关，我们好奇的是这一影响能否跨代遗传。”
李小英教授的研究团队通过将雄性小鼠放置在塑料管中制动，每天两小时，持续两周，造成其心理应激。两周后，应激雄鼠的血糖较对照组高，但体重增长明显减慢，同时血中应激激素—糖皮质激素的水平也显著升高。之后将两组雄鼠分别与正常雌鼠交配，得到子代小鼠。结果发现：应激组子代小鼠的血糖显著高于对照组子代小鼠。“父代心理应激可以导致子代小鼠血糖升高”，李教授说。
导致子代小鼠血糖升高的根源在于父亲精子中Sfmbt2基因的表观遗传改变。当雄性小鼠被放置在塑料管中制动时，体内糖皮质激素水平的急增引起精子Sfmbt2基因的甲基化水平增加。这种表观遗传特征的变化并不会影响DNA序列，但却可以影响Sfmbt2基因及该基因内含子中的micorRNA-466b-3p的表达。“应激可以通过糖皮质激素对精子中的遗传物质进行表观遗传修饰，这一现象令人震惊”，文章的另一位共同通讯作者，来自上海交通大学医学院的陈学进教授说。
并且，应激小鼠精子的表观遗传改变可以遗传至子代小鼠肝脏。研究发现，Sfmbt2基因内含子编码的MicroRNA-466b-3p能够调控肝脏葡萄糖输出的关键酶-PEPCK的表达。但在哺乳动物繁殖过程中，母亲卵子中Sfmbt2基因的表达是关闭的，这表明子代小鼠细胞内真正具有功能的Sfmbt2编码序列来源于父亲的精子。当这仅有的功能性Sfmbt2基因发生如上所述的表观遗传修饰后，将导致MicroRNA-466b-3p的表达下调，从而使PEPCK的表达异常升高，最终导致高血糖的发生。
令人欣慰的是，基于对机制的深入理解，研究人员能够阻断糖皮质激素对于父代小鼠精子的影响。向雄性小鼠注射一种能够阻断糖皮质激素作用的分子，可以有效抑制精子Sfmbt2基因的过度甲基化。李教授表示，“我们的研究将来有可能为人类高血糖的治疗提供有益的借鉴”。
该研究受到了国家重点基础研究发展计划和国家自然科学基金的资助。
详情请见：Cell Metabolism, Wu, Lu, and Jiao et al.: “Paternal Psychological Stress Reprograms Hepatic Gluconeogenesis in Offspring” http://dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.01.014
医学院刘彬博士参与Cell子刊最新跨代遗传研究成果
2月18日，上海交通大学医学院实验动物科学部陈学进教授课题组，附属瑞金医院内分泌代谢病研究所李小英教授课题组和医学院刘彬博士的合作研究成果在国际一流学术杂志Cell子刊 - Cell Metabolism (内分泌一区顶级杂志，影响因子：17.565)上在线发表。研究论文题为“Paternal Psychological Stress Reprograms Hepatic Gluconeogenesis in Offspring”。刘彬博士为文章的重要参与者，主要负责部分分子调控机制实验和数据分析。这是医学院教师首次参与国际顶级学术杂志的发表。
近年来的研究表明，父亲面临的环境因素，会通过精子，传递至子代，这种遗传模式被称作‘跨代遗传’(Intergeneration)。例如，给予父亲饮食因素处理后，子代肝脏、胰岛等器官中重要基因的表达出现异常，从而产生糖脂紊乱类代谢性疾病。然而，父亲面临的其他环境因素，例如心理应激，是否会影响子代的代谢，目前尚不清楚。鉴于此，上述课题组分工协作，利用小鼠研究平台，发现父亲应激后，子代高血糖的风险明显增加。究其机制，应激后，父亲精子中特定基因启动子区甲基化程度增加，并遗传至子代小鼠肝脏，从而下调MicroRNA-466b-3p的表达，导致其靶蛋白-糖异生关键酶PEPCK的表达增加，引起小鼠的高血糖症状。因此，本研究进一步证实了跨代遗传对个体疾病的影响，为将来开展人群层面的相关研究奠定了良好的基础。
刘彬博士是医学院2014年引进的高层次人才。他一直从事蛋白质翻译后修饰及其相关调控酶在各种生理病理疾病中的研究。2001年至2006年在华中科技大学同济医学院完成5年医学临床本科学习。2006年至2012年师从上海交通大学副校长，医学院院长，中国科学院院士陈国强教授，获得博士学位。2012年-2014年在中国科学院上海药物研究所进行博士后研究。博士期间主持上海交通大学医学院博士创新计划(BXJ201009)项目一项，并获得上海市生理科学会2010青年论文交流会优秀论文三等奖。2013年获得中国博士后科学基金面上项目资助(2013M541566)。 2014年主持国家自然科学基金青年基金项目一项（31401185，26万）。2014年获得湖北理工学院人才引进项目（20万）。2015年获选为首届黄石东楚英才计划创新人才。在Cell Metabolism，Nucleic Acids Res，J Proteome Res，J Virol，Cell Cycle，Plos One，Cell Signal，Tumor Biology，Cell Physiol Biochem等国际学术期刊上发表SCI论文23篇，论文总影响因子近100分。（胡岗）
文章链接http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(16)30006-7
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