摘要
自闭症谱系障碍是一组发病于生命早期 , 由一系列生理、心理因素引起的神经发育障碍。遗传、脑神经结构、营养素等是自闭症谱系障碍的生物基础的重要来源。个体在孕育早期形成的大脑和机体异常可能是导致自闭症谱系障碍的关键。这种异常在出生后的发育中具体作用于神经活动、脑发育、免疫系统等生理途径。研究者们今后可以尝试横跨不同自闭症谱系障碍亚型、年龄和发育阶段 , 开展横向与纵向相结合的大范围研究, 以进一步明确自闭症谱系障碍的生物基础。
关键词 自闭症谱系障碍; 病理机制; 生物基础
分类号 B845
1引言.
自闭症谱系障碍 (Autism Spectrum Disorders, ASD),又称孤独症 , 是一组常见的 , 多发病于婴幼儿时期的神经发育障碍(Neurodevelopmental Disorders, ND)。患者主要表现为社会交往和沟通能力严重受损 , 以及重复、刻板的兴趣、行为或动作(American Psychiatric Association, 2013)。
Kanner (1943)报告了 11例早期婴儿自闭 (early infantile autism)患者, 揭开了有关自闭症研究的序幕。随着对自闭症的进一步认识 , 研究者对自闭症的归类发生了一系列演变。上世纪 50年代以来, 美国心理学会相继颁布的 DSM-I和 DSM-II均将自闭症收录为儿童精神分裂的一种。 1980年颁布的 DSM-III将自闭症区分出一般的精神病 , 命名为自闭症谱系障碍 , 并作为一般发育障碍的一种(Pervasive Developmental Disorders, PDD)。之后的 DSM-IV以及昀近的 DSM-V均将自闭症谱系障碍列为一组神经发育障碍 , 并认为自闭症谱系障碍以早发的社会交往与沟通损伤为核心症状, 包含 Kanner自闭症、阿斯伯格综合征、非典型性自闭症和其他未注名普遍发育障碍等亚型。
自闭症谱系障碍的发病率在近半个世纪以来快速增长 (Weintraub, 2011)。1976年的一项调查显示自闭症谱系障碍的发病率为 0.4‰ (Wing, Yeates, Brierley, & Gould, 1976), 至 2009年已上涨至为 11‰~15.7‰ (Baron-Cohen et al., 2009; Kogan et al., 2009)。昀近报告于 NHSR (National Health Statistics Reports)的学龄儿童 ASD发病率则高达 2.00% (Blumberg et al., 2013)。持续攀升的发病率引起了人们的普遍关注 , 有学者认为一方面随着心理、生理环境的日益复杂 , 的确有更多儿童罹患 ASD,另一方面 ASD识别能力的提升、诊断内涵和外延的扩充以及诊断加积 (diagnosis accretion) (包含了同一个体在不同生长阶段的诊断数据 , 导致统计患病人数高于实际人数 )等亦有可能导致 ASD的发病率上升(Boyd, Odom, Humphreys, & Sam, 2010)。
ASD发病率的节节攀升 , 意味着更多的患者和家庭经受着自闭症谱系障碍带来的痛苦 (Bradley & Corwyn, 2002; Lord & Cook, 2013; Shaw, Keenan, Vondra, Delliquardi, & Giovannelli, 1997)。自闭症谱系障碍儿童语言发展迟滞 , 缺乏眼神交流、角色游戏、身体语言等基本的社交技能 , 这使其社会功能严重受损 (Filipek et al., 1999; Manning-Courtney et al., 2013)。同时, 自闭症谱系障碍儿童多并发智力缺陷、注意缺陷综合征 (ADHD)、X综合症、肠胃功能紊乱 (Buie, Campbell, et al., 2010; Buie, Fuchs et al., 2010; Ibrahim, Voigt, Katusic, Weaver, & Barbaresi, 2009)、睡眠障碍 (Malow & McGrew, 2008)和癫痫 (Turk et al., 2009)等一系列身心疾患 (Turk, 2011)。这导致自闭症患者本人和家庭成员经受巨大的痛苦和频繁的家庭冲突 (Bradley & Corwyn, 2002; Lord & Cook, 2013; Shaw et al., 1997)。
然而, 由于 ASD病因的复杂性 , 目前尚没有直接、有效的办法来治愈 ASD。患者多采用行为康复训练配合一定药物来进行长期治疗。研究者们也未能解释自闭症谱系障碍的发病机制 , 这使得尽快明确 ASD发病的生物基础尤为重要。虽然, 目前研究积累了大量有关 ASD生物基础的证据 , 但是研究者们并没有一致的结论 , 笔者将从遗传、脑神经结构、营养素等方面对现有成果加以简略的总结 , 以期为自闭症谱系障碍生物基础的研究提供一些新的思路。
2 遗传因素
2.1家族与双生子研究
关系缺失等类自闭症状(Main, Angley, Thomas, O'Doherty, & Fenech, 2010; Malhotra & Sebat, 2012), 进一步对社交缺陷和语言障碍进行定量分析发现 , 约 20%~25%的兄弟姐妹存在语言缺陷 (Lindgren, Folstein, Tomblin, & Tager-Flusberg, 2009)。同时, 在同一个家族中, 自闭症谱系障碍的复发率为 10%~35% (Constantino, Zhang, Frazier, Abbacchi, & Law, 2010; Freeman, 1989), 已育有自闭症谱系障碍患者的父母再育时 , 其孩子患自闭症谱系障碍的概率要高出发病基准率 20~50倍 (O'Roak & State, 2008)。这一系列研究表明 ASD具有明显的家族遗传性。
研究者对自闭症谱系障碍患者的家族进行调查, 发现其直系亲属表现出社交缺陷、语言障碍和亲密此外, 双生子研究是遗传研究的重要方法 , 通过比较同卵双生子和异卵双生子的相关指标 , 能够很好的反映遗传和环境对个体成长发育的影响。有研究者报告自闭症谱系障碍同卵双生子 (monozygotic)的共患率远高于异卵双生子 (dizygotic) (Ozonoff et al., 2011)。早期对异卵双生子的研究发现他们的一致性为 10%~15%, 随后更大样本的双生子研究发现异卵双生子的一致性为 21%~36% (Hallmayer et al., 2011; Weintraub, 2011)。而整合 3个主要双生子研究 , 同卵双生子的一致性高达 60% (Bailey et al., 1995, Hallmayer et al., 2011; Rosenberg et al., 2009)。家族成员的高遗传性和复发率以及同卵双生子的高一致性意味着自闭症谱系障碍具有遗传特性 , 这促使研究者们开始关注 ASD的遗传过程。
2.2 基因变异研究
目前, 有关自闭症谱系障碍遗传因素的研究主要集中在基因变异领域 , 因为调查研究虽能表明 ASD具有遗传特性 , 但其在进一步了解遗传机制、基因变异以及预防和治疗 ASD方面显得十分乏力。自 2003年以来 , 研究者们对 ASD遗传机制的理解发生了根本性变化 , 之前普遍认可的常见变异(disorder-common)模型(该模型认为 ASD受某一确定的 , 能够在多数患者身上发现的基因变异的影响 )受到质疑 (Cook & Sherer, 2008)。研究者们通过全组基因测序 (entire genome)、基因组从头测序(de novo mutations)等方法对可能与 ASD有关的基因进行了探索 , 提出了 ASD受多组基因变异影响的微广 (small-to-moderate)模型(该模型认为 ASD受微弱的、广域基因变异的影响 ), 并发现一部分可能参与 ASD遗传的候补基因 (Parellada et al., 2014)。
2.2.1常见变异基因
一般认为 , 全基因组测序技术可以测定 DNA中的单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms, SNP)和其它常见基因变异 , 从而明确某基因位点对个体疾病或者特质的影响。全基因组关联 (Genome-wide association, GWA)研究通过大样本的基因组测序来探索某一基因突变和 ASD是否具有关联 , 从而确定 ASD的致病基因。自闭症基因组计划发现大约 100个变异基因和 40个基因组可能与自闭症谱系障碍有关 , 但单个基因对 ASD的贡献并不明显。随后研究者收集了 2700多个 ASD患者的 DNA,测定了超过 1000000个 SNP位点, 结果发现并结果发现没有某个确定的 SNP位点是 ASD发病的高危因素 (OR < 3, P > 5×10-8【*】) (Anney et al., 2012)。同时, 有调查发现由单一基 因诱发 ASD的情况仅占 1%, 这提示 ASD可能并不存在特定的致病基因 (State & .estan, 2012)。研究者认为 , ASD的发病更多源于数种常见变异的共同表达 , 从而表现出社交受损、刻板行为、智力障碍等症状 (Levy, Mandell, & Schultz, 2009)。而常见的基因变异对个体的影响通常比较温和 , 加之多个基因变异之间的相互作用尚难以明确 , 这解释了为何没有确定的 SNP位点是 ASD的高危因素。
【*】: OR (Odds Ration)是指全基因组关联分析研究中的优势比, P是 OR的统计检验力。对基因芯片检测的 SNP位点数量进行 Bonferroni校正即可计算出 P值。一般情况下, 当 OR>3, P<5*10-8时, 可以认为该 SNP位点是某一疾病的高危因素。
但是, 常见基因变异与自闭症谱系障碍的密切关联不容忽视。 GWA的研究将有助于 ASD更深入的病理机制的探索。例如 , 自闭症基因组计划研究发现 , 与 ASD关系昀为密切的 SNP编码为 rs1718101, 这个基因位于 CNTNAP2,而 CNTNAP2是七号染色体上负责蛋白质编码的重要基因组, 其参与神经细胞轴突的分化和发育 (Anney et al., 2012)。更多的关联研究发现 , 部分 ASD儿童的脆性 X智力低下一号基因 (fragile mental retardation 1 gene, FMR1)发生了突变 , 而位于 X染色体 q27.3处的 FMR1发生突变是导致先天性智力低下的主要原因 , 这解释了多数 ASD患者并发先天性智力低下 (Ramocki & Zoghbi, 2008)。同时, 研究发现位于 X染色体的 NLGN4X和 NLGN3发生变异与自闭症状关系密切 , 而这两个基因对神经细胞粘附和突触的发育作用重大 (El-Fishawy & State, 2010; Tabuchi et al., 2007)。研究者们还发现 ASD患者基因中能够引起免疫系统异常的 MECP2 (影响 γ-干扰素的合成 )发生突变 (Ramocki & Zoghbi, 2008)。综上所述 , 不同的常见基因变异导致不同的临床症状 , 昀终以多样化的形式表征于 ASD患者。
2.2.2 罕见变异基因
相对于常见基因变异与 ASD风险之间的微弱关联 , 罕见基因变异的发生对 ASD的贡献率更高。基于染色体核型分析技术的细胞遗传异常检测发现, 基因组拷贝数变异 (基因组拷贝数变异是基因组变异的一种形式 , 通常使基因组中大片段的 DNA形成非正常的拷贝数量。例如人类正常染色体拷贝数是 2, 有些染色体区域拷贝数变成 1或 3, 这样该区域发生拷贝数缺失或增加 , 位于该区域内的基因表达便会受到影响 )能够解释 5%的 ASD,而对于并发有智力障碍的 ASD患者, 解释率高达 22%(Miles, 2011; Shen et al., 2010)。基因组从头测序研究进一步探讨了 CNVs对 ASD的影响。结果发现 ASD与脆性 X染色体综合征与结节性硬化综合征表现出部分相同的 CNVs, 而这种变异抑制了谷氨酸的合成 , 进一步导致突触发育不良 , 从而表征出一些神经活动异常症状 (Auerbach, Osterweil & Bear, 2011)。另外一些研究发现 ASD患者 16p11.2, 7q11.23和 15q11.2基因组复制异常 , 但未能发现这一异常是否与临床症状有关(Levy et al., 2011)。总之, 大量研究发现 CNVs与 ASD关系密切 (Marshall et al., 2008; Neale et al., 2012; O’Roak et al., 2012a; Sanders et al., 2012; Sebat et al., 2007), 但由于缺乏 CNVs的人口基线数据, 我们无法进一步确认自闭症谱系障碍与基因组拷贝数变异之间的明确关联 , 不过这不失为一个值得努力的研究方向。
2.2.3候选基因
当前研究确定了一些与 ASD有关的候选基因, 但其对 ASD发病的具体作用仍不清楚。这些基因主要涉及突触蛋白的合成和转运 , 如 NRXNs、 NLNGs、 CNTN3/4、 CNTNAP2和 SHANK3 (Gilman et al., 2011; Kumar et al., 2011; Pe.a et al., 2011); 神经细胞的迁移、生长和分化异常, 如 EN2、MET、PTEN、TSC1/2和 FMR1 (Eagleson, Campbell, Thompson, Bergman, & Levitt, 2011; Pe.agarikano & Geschwind, 2012); 神经递质的合成 , 如控制 γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA, 一种非蛋白质氨基酸 , 是人体中枢神经系统重要的抑制性神经递质 , 约 50%的中枢神经突触部位以 GABA为递质 )和谷氨酸受体合成的 GRIN2B;细胞膜离子通透性 , 如 SCN2A (Sanders et al., 2011)。此外 , 研究还发现个别基因变异参与细胞分化和细胞结构的形成, 如 DYRK1A和 KANTAL2, 并作用于细胞核 , 如控制 DNA结合蛋白的 POGZ和参与染色体修复的 CHD8 (O’Roak et al., 2012b)。这些基因不仅与自闭症谱系障碍有关 , 而且与其他神经发育障碍也有密切的联系(Bozdagi et al., 2010; Campbell, Li, Sutcliffe, Persico, & Levitt, 2008; Hussman et al., 2011)。
研究还发现, 主要参与细胞生长与分化的受体酪氨酸激酶受 MET基因控制 , 这个基因片段位于 7q31, 而这是 GAW研究列出的候选基因区域。研究者认为 MET是 ASD很明显的候选基因。 MET在皮质和小脑的发展中发挥重要作用 , 并且调控免疫系统 , 这与 ASD患者的功能性障碍有很大关系, 家族研究亦发现 MET与 ASD有关联(Campbell et al., 2006; Heuer, Braunschweig, Ashwood, van de Water, & Campbell, 2011)。