除了嗅觉、触觉、味觉、视觉和听觉以外，我们已经确认大脑还有感知自己位置和运动状态的第六感。但这并不是人类感官系统的全部。当科学家深入研究脑部和免疫系统的相互作用以后，发现大脑还有第七感：这套系统就像侦探一样监视着有害入侵物的一举一动，一旦有需要就会立马启动免疫响应，保障生命安全。
几十年来，解剖学教科书一直告诉我们，脑部和免疫系统几乎完全处于相互隔离的状态。众所周知，脑部负责操纵身体，而免疫系统负责保卫身体。在健康个体的体内，两者从不打交道。只有发生特殊的疾病或遭遇外伤时，免疫系统的细胞才会进入脑部。一旦出现这样的情况，一场交战在所难免。
不过，近年来科学家对这两大系统的认识，已经因为一系列新发现出现了翻天覆地的变化。越来越多的证据显示，无论是在生病状态还是健康状态，脑部和免疫系统的交流都很频繁。比如，免疫系统会为受伤的大脑提供援助。此外，免疫系统不仅可以帮助大脑应对压力，还可以在学习和社交等属于大脑基本功能的行为中，发挥一定的影响。
免疫系统或许还可以监测部分器官的作用，检测生物体内和表层的微生物状况，并向大脑汇报相关信息。整个过程就像眼睛传送视觉信息，耳朵传递听觉信号一样。也就是说，大脑和免疫系统之间的交集，不仅比过去认识的更多，甚至可以达到互不相离的地步。
神经免疫学属于快速发展的新领域，研究人员也刚刚起步。不过，目前获得的进展已经清楚地显现出：脑部对免疫信息的响应，免疫信息对脑部回路的控制和影响，将会成为我们认识一系列神经疾病的关键所在。无论是面对自闭症还是阿尔茨海默病，新的进展或许可以为我们带来新的疗法。
传统观点
传统观点认为，免疫系统是通过区分生物体自己的组成成分和“非己”的成分实现的。新发现却显示，其中的机制更复杂。20世纪90年代，美国过敏性疾病与传染病研究所的波莉·马特曾格（Polly Matzinger）提出，免疫系统不仅识别外来入侵者，还会识别对组织造成损害的信号。此后，这种说法得到了证实。
研究者发现了一些特殊的分子，当组织受到损伤、感染或其他形式的伤害时，它们就会被释放出来。这些分子会吸引免疫细胞的注意，启动一系列级联反应，激活免疫系统，从而招集免疫细胞，到达受损部位，消灭（至少是试图消灭）触发警报的入侵者或破损的细胞。这说明，免疫系统不仅仅保护机体抵御外来入侵者，而是在面对体外、体内的各种危机时，都会调节机体组织，维持平衡。
然而，直到现在还有很多科学家觉得，这种机制无法直接扩展到脑部。早在20世纪20年代，研究者就发现，尽管健康大脑中驻扎着本属于中枢神经系统的免疫细胞“小胶质细胞”，但一般不会看到体内其他部位的免疫细胞，即所谓的“外周免疫细胞”，因为血脑屏障把它们挡在了外面。（血脑屏障是内皮细胞沿着向脑部供血的血管排列形成的，这种结构限制了身体其他部分的物质进入脑部。）
到20世纪40年代，因移植免疫而获得诺贝尔奖的生物学家彼得·梅达沃（Peter Medawar）发现，机体对移植的外来组织有不同的排斥速度，对移植到脑部的组织的排斥速度要慢于移植到身体其他部位的组织。梅达沃认为脑有“免疫特权”，也就是不受免疫系统的影响。然而，在脑部感染或脑外伤的患者中，薄壁组织和脊髓确实会出现外周免疫细胞。并且，小鼠实验证明，这些免疫细胞造成了疾病相关的瘫痪。基于这些发现，科学家认为脑部和免疫系统互不相干，只有出现特定的疾病时，免疫细胞才可以进入中枢神经系统，向神经元发动攻击。
问题是，受伤时，免疫细胞究竟如何通过血脑屏障？有一种说法认为，是在脑部受伤时屏障被激活，才允许免疫细胞穿过。
“脑部和免疫系统各自为政”的理论流行了数十年，但这期间也有质疑声。有人提出，既然免疫系统是机体对抗病原体的战斗主力，为什么大脑没有做好利用这套防御系统的准备？理论支持者的回应是，既然血脑屏障把绝大多数病原体挡在了大脑外面，大脑就没必要为免疫系统预留位置，尤其是免疫系统还可能带来其他问题，比如，和神经元交战。质疑者则指出，有些病毒、细菌和寄生虫能够侵袭大脑。免疫系统不会放任这些越界之徒，而会作出应答，冲进大脑控制住入侵者。脑部中的病原体如此稀少，或许不是因为血脑屏障过滤病原体的效率高，而是因为免疫系统攻击病原体的效率高。事实上，有研究显示，免疫受到抑制的患者常常出现影响中枢神经系统的并发症。
理论突破
近年来，研究者开始重新审视免疫系统在中枢神经系统中的作用。
当研究者对脊髓受伤的大鼠和小鼠进行深入检查时，发现了大量免疫细胞渗入中枢神经系统里。20世纪90年代末，米沙尔·施瓦茨（Michal Schwartz）在以色列魏茨曼科学研究所开展的实验中发现，中枢神经系统受伤后，压制或消除免疫细胞，会让神经元死亡和脑功能恶化，而增强免疫应答，会提高神经元存活的可能。实验结果显示，免疫细胞对神经元的作用并不像过去认为的那样是一种攻击，而是一种帮助。
然而，让免疫系统保护受伤的中枢神经系统，也存在问题。中枢神经系统遭受损伤时，免疫系统会引发炎症反应，释放毒素，从而消灭病原体。然而炎症反应的打击很不精确，在消灭敌人的同时，也会把一部分好的细胞带走。这种附带伤害在有些组织中不是什么大问题，因为那些组织可以快速再生。可是，中枢神经系统的再生能力非常有限，也就是说免疫应答带来的伤害通常是永久性的。既然免疫活动有可能给大脑造成巨大伤害，免疫系统的干预就可能弊大于利。不过，在中枢神经系统损伤后观察到的免疫应答，或许只是免疫应答在协助脑功能正常运转以外的一种延伸。
近期，一些研究支持了这种说法。我和同事在实验中发现，当小鼠经历了充满压力的刺激（例如暴露在天敌的气味中）后，会立刻出现应激反应，比如在迷宫中躲起来而不是继续探索。在90%的情况下，应激反应会在数小时到数天内消失。但是，还有不到10%的小鼠，应激反应会持续数天甚至数周。应激反应持续时间过长的小鼠可以作为创伤后应激障碍（PTSD）的动物模型。有意思的是，存在适应性免疫缺陷的小鼠，PTSD的发病率要比免疫系统正常的小鼠高出好几倍。也就是说，免疫系统对大脑的支持不仅发生在感染和受伤期间，当心理承受压力时也会出现。此外，有证据显示，人类的免疫机能也与PTSD有关。
越来越多的证据表明，免疫系统在脑部发挥了重要作用，因此新的问题也逐渐出现在人们面前。免疫系统是如何在中枢神经系统中施加影响的？毕竟，除了小胶质细胞外，健康个体的大脑薄壁组织中，没有其他免疫细胞。
这些影响可能来自一类被称为“细胞因子”的蛋白质，它们由免疫细胞产生，会影响其他细胞的行为表现。可以说，外周免疫细胞分泌的细胞因子可能通过缺少常规血脑屏障的脑区或者通过从脑部到腹部的迷走神经进入脑部，从而影响脑部功能。从现有证据来看，影响脑部功能的细胞因子还有一个来源：脑脊膜（大脑表面的膜）中的免疫细胞。
最近，我和同事开展了一项与上述问题有关的研究。我们发现，这些过程和机体如何排除毒素和废物有关。人体内包含两类管道系统：我们的血管可以输送氧气和营养物质，我们的淋巴管则可以排出组织产生的毒素和其他废物。其中，淋巴管也会运送抗原，这是一类可以诱导免疫应答的物质。淋巴管把抗原从组织运送到相应部位的引流淋巴结（Draining Lymph Node），在那里交给免疫细胞，检查引流组织的信息。一旦检测到有问题，比如组织受伤或感染，免疫细胞就会激活，赶往受侵袭的组织，试图解决问题。
由于科学家一直认为健康人的脑部与免疫系统没有联通，再加上薄壁组织中没有淋巴管，所以无论是脑部还是中枢神经系统的其他部位都没有配置淋巴网络。然而，这种想法矛盾重重：如果免疫系统可以影响大脑功能解决入侵问题，为什么大脑不向免疫系统报告？免疫系统究竟如何接收有关脑部感染的信息？有研究发现，脑损伤会在大脑外部的淋巴结引起强烈的免疫应答，这又是怎么做到的？
怀着强烈的好奇心，我们非常关注脑脊膜中的免疫活性以及它对脑功能的影响，于是我们仔细检查了脑脊膜。一个偶然的发现出现了：脑脊膜中真的存在淋巴管。此后，其他几个研究组在小鼠、大鼠、非人灵长类和人类中的研究也得到了类似的结果。这些淋巴管的发现意味着，为中枢神经系统引流的淋巴网络，是将脑部感染和损伤信息传递给免疫系统的关键环节。
脑脊膜组织的染色结果显示出两种外周免疫细胞——T细胞（红色）和巨噬细胞（绿色），以及一条淋巴管（黄色）。
脑脊膜中既有淋巴管也有免疫细胞，这意味着研究者需要重新审视脑脊膜的真正作用。在传统的解释中，脑脊膜只不过承载脑脊液，让大脑浸在脑脊液中。但是，考虑到组成脑部的细胞堆积得非常密集，神经元在发放电信号时又很敏感，把脑部中的免疫活动全部移到外围的脑脊膜或许是演化出来的策略，这样既可以让免疫系统为整个中枢神经系统效力，又可以不干扰神经元的功能。
在脑部发现淋巴管，意味着免疫系统可以通过一定的渠道获取中枢神经系统受伤的情况。不过，要弄清楚脑脊膜中的免疫细胞究竟是怎么与薄壁组织沟通，并进一步施加影响的，我们还应该关注脑中另一套废弃物清除系统。除了我们发现的淋巴管网络外，中枢神经系统在薄壁组织中还有一套管道系统，而脑脊液就是通过这套管道送达大脑的。罗切斯特大学的麦肯·奈得伽德（Maiken Nedergaard）把这套管网称为“胶质淋巴系统”（glymphatic system）。脑脊膜中的脑脊液通过动脉周围的空隙进入薄壁组织，冲洗一番后被回收到静脉周围的空隙，然后流回脑脊膜中。液体流动的过程很有可能把脑脊液中的免疫分子（细胞因子等）带入薄壁组织，使其发挥作用。
直到近期，研究者还认为薄壁组织外围的脑脊膜的主要功能是承载脑脊液，让大脑浸泡在其中（A）。新发现则指出，情况不止于此（B）。脑脊膜实际上还包含了淋巴管，用来排出薄壁组织产生的毒素和其他废物，并把脑部感染的相关信息传送给免疫系统。脑脊膜还安置了大量外周免疫细胞，它们产生一类叫作“细胞因子”的蛋白质来和脑沟通信息。脑脊膜中的脑脊液通过脑部血管外围的空间进入薄壁组织，因而可以把外周免疫细胞产生的细胞因子带入脑部深处，影响神经元的行为。
新的感觉器官？
或许有人会问，像大脑这么强大的器官还需要受免疫系统的操控或支撑，才能正常行使功能吗？对于这两大系统为何会有如此紧密的关联，我提出了一个理论。
人有5种公认的感觉：嗅觉、触觉、味觉、视觉和听觉。感知空间位置和运动的感觉常被称第六感。这些感觉告诉大脑，我们处于什么样的外部环境和内部环境中，然后大脑会综合计算，决定采取什么样的行为来保护自己。
在大环境中，微生物比比皆是，我们有理由认为对微生物的感知能力——以及在必要时抵御微生物的能力——是生存的核心。而我们的免疫系统精于此道，固有免疫能识别出入侵者的模式和类型，适应性免疫则有识别特定入侵者的天赋。我认为，免疫系统的决定性作用是侦察微生物并通知大脑。如果真的如我所说，那么免疫应答就应该是大脑中固有的一部分，整个免疫应答的过程也就相当于人的第七感。
该如何检验这个假说？由于大脑回路相互关联，干扰一条回路会同时影响其他回路。比如，当我们嗅觉失灵时，食物的味道就变了。假如改变免疫信息也同样会干扰其他回路，那么就可以在一定程度上支持“免疫应答是与生俱来的第七感”。生病时的一些特殊行为，或许可以作为例证。在生病期间，病人大脑从第七感接收到的病原体感染信号可能会多到溢出，因此扰乱了调节睡意、饥饿等方面的回路，导致患者身体发展出一系列典型的行为变化。
对脑部和免疫系统关系的研究，我们的工作才刚起步。如果之后的10到20年中，领域内的新发现需要我们从截然不同的角度来看待这两大系统，那也是有可能的。不过我希望，现在取得的基本认识，会在新的研究中进一步完善，而不是被完全推翻。
现在，最迫切的任务或许是弄清楚免疫组分和神经回路的关系，特别是在健康或疾病状态下，免疫系统是如何与神经回路相互关联、相互作用和相互依赖的。知道了它们的关系，研究者就可以在治疗神经疾病和精神障碍时，把免疫信号作为靶点，毕竟免疫系统要比中枢神经系统更容易作为药物靶点。
此外，我们有理由期待，通过基因疗法或骨髓移植替换掉有缺陷的免疫系统，或许是治疗脑部疾病最切实可行的方法。值得注意的是，脑部疾病一般伴随着无数种免疫上的变化，神经-免疫相互作用方面的研究基本才刚刚起步，有广阔的科研和应用空间。这个领域的研究，很有可能逐步为我们揭晓大脑更深层的奥秘。
对了，如果免疫应答是直接装载在大脑中的，可以说，这就是第七感了。
乔纳森·基普尼是神经科学教授、弗吉尼亚大学大脑免疫和胶质细胞中心主任。他主要研究神经系统和免疫系统的相互作用。
延伸阅读
Structural and Functional Features of Central Nervous System Lymphatic Vessels. Antoine Louveau et al. in Nature, Vol. 523, pages 337–341; July 16, 2015.
Multifaceted Interactions between Adaptive Immunity and the Central Nervous System. Jonathan Kipnis in Science, Vol. 353, pages 766–771; August 19, 2016.
Immune System: The “Seventh Sense.” Jonathan Kipnis in Journal of Experimental Medicine , Vol. 215, No. 2, pages 397–398; February 2018. FROM OUR ARCHIVE S Brain Drain. Maiken Nedergaard and Steven A. Goldman; March 2016.
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