抑郁症的经颅磁刺激治疗
Phil Jaekl 文 | knowable magazine
Mints 编译 | 心理学空间网
十多年前批准的经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）中等有效。现在，针对个体大脑量身定制的治疗方法可能让治疗效果得到改善。
20世纪70年代中期，一位名叫安东尼·巴克（Anthony Barker）的英国研究人员想测量电信号在细长神经中的传播速度，这些神经可以将信号从大脑传递到手上的肌肉，从而触发运动。为了找到答案，他需要一种可以刺激人体神经的方法。
（A） 1985年，Anthony T.Barker在伦敦演示经颅磁刺激（TMS）。（B） Anthony T.Barker（右）、Ian L.Freeston（中）和Reza Jalinous（左）在1985年展示TMS设备。由Anthony Barker提供。
研究人员在皮肤上的放置了电极，并产生了一个穿透人体组织的磁场——磁场产生了一种电流，激活了四肢的外周神经。但这项技术很痛苦，会灼伤皮肤。英国谢菲尔德大学的巴克和他的同事们开始研究一种更好的方法。
1985年，他们尝试将自己开发的线圈状磁性装置放在参与者的头上。线圈向控制运动的大脑区域发出快速交替的电磁脉冲，在脑组织中产生微弱电流，并且激活了控制手部肌肉的神经元。大约20毫秒后，参与者的手指开始抽搐。
这项技术现在被称为经颅磁刺激（TMS），已被证明是研究人类大脑如何工作的重要工具。当电刺激靶向特定的大脑区域时，TMS可以暂时抑制或增强各种功能——例如，阻断说话能力，或者让一连串的数字更容易记忆。当功能性磁共振成像（fMRI）等大脑成像技术在20世纪90年代出现时，研究人员现在可以在人们接受TMS刺激时“看到”他们的大脑内部。他们还可以观察神经通路对精神分裂症和抑郁症等精神疾病的刺激的不同反应。
近几十年来，这项基础研究产生了改变大脑活动的新疗法，其中，抑郁症的TMS疗法处于领先地位。2008年，美国食品和药物管理局批准了美国首款TMS抑郁症治疗设备NeuroStar，此后许多其他国家也批准了这种方法。
然而，尽管TMS现在是一种广泛可用的抑郁症治疗方法，但该方法仍存在许多问题。例如，目前尚不清楚TMS的益处能持续多久，也不清楚为什么它似乎对一些抑郁症患者有效，对其他人无效。另一个挑战是将TMS的影响与安慰剂效应区分开来——即，当有人相信他们会从治疗中受益并变得更好时，即使他们接受了“虚假”形式的刺激，症状也会得到缓解。
约克大学认知神经科学家David Pitcher在2021年的《心理学年鉴》上撰写了一篇关于使用TMS研究人类认知的综述，他说，TMS是否能“治愈”抑郁症是一个悬而未决的问题——有证据支持，也有证据反对”。但随着研究人员对该方法进行微调并进行更复杂的临床试验，TMS正成为剖析抑郁症复杂性的有力工具，一些人在接受治疗时不再双手紧握。
图中显示了一个位于人头部左侧的平面TMS设备，该设备发射垂直磁场。
从电鱼到磁铁
尽管TMS可能相对较新，但电刺激治疗有着古老的历史。早在公元1世纪，罗马医生就建议使用活的电鱼治疗头痛。大约两千年后的20世纪30年代，医生发现，用电诱导大脑癫痫发作可以减轻精神分裂症和其他形式的精神疾病的症状。
这就是电休克疗法（electroconvulsive therapy, ECT）的原型，也就是人们所说的休克疗法。尽管存在记忆力丧失、意识模糊和肌肉痉挛受伤的风险，但这种做法还是迅速传播开来。在没有充分告知患者治疗方法及其风险的情况下使用ECT也引发了伦理问题，当时整个医学都在认真解决这个问题。
最终，肌肉松弛剂、麻醉剂和更严格的同意协议改善了ECT，尽管头痛和暂时性短期记忆丧失等副作用仍有报道。但是对于抗抑郁治疗没有反应的人来说，ECT仍然是最有效的一线治疗方法之一，其他的一线疗法还包括血清素再摄取抑制剂（SSRIs）药物。
然而，这些药物和ECT都很难精确控制，因为它们会影响整个大脑。一种更有针对性的方法是脑深部刺激（deep brain stimulation, DBS），在这项技术中用来直接刺激神经元的电极通过手术植入已知会影响情绪和动机的脑区。DBS在试点研究中显示出了前景，并于2022年被批准用于研究，但尚未获得临床批准。
哈佛医学院的神经学家Alvaro Pascual Leone说，相比之下，TMS不需要手术，副作用也比ECT少。虽然它不像DBS那样容易针对特定的大脑区域，但它比抗抑郁药物或ECT精确得多。
Pascual Leone在20世纪90年代初开始研究磁刺激对重度抑郁症的文献。这些刺激让患者兴奋，因为它能够无创地集中刺激，而且副作用很少、且相对较小，通常包括头皮不适、刺痛、痉挛和头晕，很少还有癫痫发作和听力损失。
布朗大学研究TMS治疗抑郁症的精神病学家Noah S.Philip说，尽管其机制尚不完全清楚，但TMS似乎是通过重新配置神经回路发挥作用，从而启动不同大脑区域之间更典型的交流。
神经科学家Alvaro Pascual Leone1998年在以色列狄肯尼斯医学中心。他花了几十年时间研究TMS如何影响大脑活动。他的实验室使用功能性磁共振成像（fMRI）等神经成像技术表明，重复性TMS可以诱导抑郁症和其他精神疾病相关的神经网络发生持久变化。
神经影像学研究表明，与非抑郁症患者相比，抑郁症患者大脑在休息时，一个称为背外侧前额叶皮层（DLPFC）的区域的活动水平通常会降低。Philip说，该区域是TMS治疗的主要场所。DLPFC是短期记忆、计划和抽象推理的中心，它与抑郁症有关的几个大脑回路相连：大脑突显网络（saliencenetwork,SN）有助于将注意力集中在某些事情上而忽略其他事情；静息态默认模式网络（defaultmodenetwork，DMN）， 当一个人没有参与任何特定任务时， 该区域才是活跃的；执行网络（executive network）是计划、决策和冲动控制的关键。这些脑回路共同构成了我们专注于相关信息并在自我导向思维和环境之间转移注意力的能力。
科学家认为，网络之间的异常沟通会导致抑郁症患者经常经历的不断反刍、自我批评和过度关注生活中消极方面的倾向。Philip和其他研究人员使用fMRI测量实施TMS前后网络中的节点如何通信，发现多次TMS刺激可以恢复更典型的活动。他说，这种变化可以持续一年以上，通过额外的TMS治疗可能会持续更长时间。
Philip说，TMS的持续作用可能是由于脑细胞的微观变化引起的神经元连接的重塑。研究表明，TMS可以刺激神经元产生新的树突，树突是接收其他神经元信号的分支附属物。
一项早期临床试验发现，每天接受TMS治疗数周的重度抑郁症患者病情得到缓解的可能性是对照组的四倍，对照组安装了TMS设备，但没有接受实际刺激。在后来缺乏对照组的研究（即，患者和医生都知道正在进行TMS）中，30%~40%的药物治疗并没有改善患者的病情。《当代精神病学观点》2013年的一篇评论认为，该数据与抗抑郁药物反应良好的人数大致相当。
尽管如此，仍有许多问题，包括针对个别患者的特定区域是否能获得更好的结果。“有些抑郁症患者会感到悲伤，而另一些人则更缺乏动力或冷漠。”Pascual Leone说，“有些人吃得太多，有些人吃的太少。”与更普遍的治疗不同，TMS具有这样的靶向潜力。
定制大脑刺激
在许多诊所和研究实验室，确定将TMS线圈放置在人头部的位置的过程相对简单。美国食品药品监督管理局批准的方法可以追溯到巴克最初的实验：参与者伸出拇指，技术人员在他们的头皮周围移动磁线圈，直到电刺激击中的部分运动皮层让患者的拇指不由自主地抽搐。于是，就使用该点作为他们的地标，技术人员然后将线圈移动到以左侧DLPFC为目标的位置。
这种方法适度有效，但许多研究人员认为它不能充分解释个体大脑结构的巨大变化。科学家们越来越多地使用fMRI和其他大脑成像技术，根据每个人独特的大脑结构调整TMS刺激，并观察它如何影响他们的神经活动模式。约克大学的Pitcher说：“在过去10年中，TMS的一个令人兴奋的进步就是——对患者的大脑进行神经成像，以观察DLPFC和我们知道它所连接的区域之间的连接变化。”
斯坦福脑刺激实验室主任、精神病学家诺兰·威廉姆斯领导的一个研究小组是开发这种综合方法的团队之一。该团队在2021年的一项小型研究中，使用fMRI扫描定位了个体患者DLPFC中的一个小亚区，并扫描测量与大脑活动相关的血流变化。该亚区的活动与另一个大脑区域，即核下扣带（subgenual cingulate, SGC）的活动呈反相关系：抑郁症患者的SGC的活动增强，而DLPFC亚区的活性降低。相反，当DLPFC中的节点越活跃时，SGC就变得越不活跃。就SGC而言，它似乎影响了默认模式网络，默认模式网络将人们锚定在自我沉思的负面模式中。
在斯坦福大学的这项研究中，Williams及其同事针对29名患有所谓的难治性抑郁症的DLPFC亚区进行了研究，该评估考虑了他们对以前的抑郁症治疗的反应以及症状的持续时间和严重程度。该组接受了一种实验性的加速治疗方案，每天进行一次以上的TMS治疗。为了控制潜在的安慰剂效应，一些小组成员被随机分配接受一些听起来和感觉像TMS但不传递电磁脉冲的假刺激。
经过五天的治疗，79%接受集中TMS的参与者病情缓解，而对照组的这一比例为13%。该团队还观察到，刺激DLPFC与SGC之间连接最紧密的区域可以使三个区域之间的相关连接正常化。Williams说：“你可以在大脑扫描影像中看到这些变化。”
斯坦福大学的研究人员诺兰·威廉姆斯和他的同事在功能磁共振成像的指导下，开发了一种新的基于TMS的抑郁症治疗方法。2022年，美国食品药品监督管理局批准了该方法的商业化。
神经科学家诺兰·威廉姆斯将TMS设备固定在研究参与者头部的照片。
一位60岁出头的参与者Tommy Van Brocklin与抑郁症斗争了大约45年。近年来，他一直服用的药物变得无效了。
他开玩笑说，为期五天的治疗让他感觉“就像一棵树被啄木鸟啄”，因为TMS设备会发出敲击声。但在第三天，他注意到自己的情绪发生了变化：“一切似乎都开始了，而且很好。”
研究人员认为，这种个性化的TMS治疗方法可以为自杀患者提供快速、有效的干预。2022年，威廉姆斯的方法通过了一个重要的监管：美国食品药品监督管理局批准将其商业化。
美国国家心理健康研究所的一个研究非侵入性神经调控的研究单位的主任William T. Regenold说，仅仅经过五天的治疗——这是一种非常实用的干预措施——就看到如此高的缓解率令人兴奋。他和他的同事目前正在进行一项临床试验，研究接受TMS和谈话治疗的严重抑郁症患者大脑活动的变化。“我们的想法是在心理治疗和TMS之间产生协同效应。”他说。
Pascual Leone说，我们会根据每个人的大脑解剖结构调整治疗方法，斯坦福大学这项研究的成功“ 与精准医学的概念非常一致，即单独的、针对性的干预”。
但TMS仍有许多工作要做。一个紧迫的挑战是从安慰剂效应中梳理出刺激的好处；一些研究表明，这种效应在许多人从TMS中体验到的改善中发挥了作用。这个问题并不是大脑刺激独有的，但在所有抑郁症治疗中都很常见。例如，针对抗抑郁药物安慰剂效应的几项元分析发现，服用非活性药物（即安慰剂）的人症状改善了20%至40%，这通常是通过几个标准问卷中的一个衡量。
正如斯坦福大学的团队所做的那样，研究小组开始使用大脑扫描来指导个性化的刺激，从而获得更清晰、更令人印象深刻的结果。但他们还需要更多的研究来确定TMS是否会在更广的人群，以及在青少年、老年人和经常伴随抑郁症的人（如焦虑和创伤后应激）中取得类似的成功。一些实验室正在试验TMS设备的设计——例如，将8字形的磁线圈与蝴蝶翅膀形状的磁线圈进行比较——并改变刺激频率，看看这如何改变大脑活动和治疗结果。
尽管如此，关于TMS的许多基本问题仍然存在。Pitcher说，尽管科学家们知道TMS会破坏正常的神经元放电，但“我们并不真正了解TMS是如何以机械的方式改变大脑状态的。” 他说，其中一个原因是研究人员无法在记录人类单个神经元的活动时，同时进行TMS。目前尚不清楚为什么TMS的某些频率似乎会增加某些大脑区域的活动，而在其他区域却降低了活动，也不清楚TMS刺激的新神经元连接如何影响不同的大脑网络。
“幸运的是，我们可以做这项工作，在帮助致残性疾病患者的同时推进科学。”Pascual Leone说，“这是一个令人惊叹的领域。”
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