被忽视、误诊的双相情感障碍II型
TRISHA SUPPES，HOLLY A.SWARTZ，SARA SCHLEY 文
mints 编译
10.1176/appi.pn.2023.03.3.22
与双相情感障碍I型不同，双相情感障碍II型（bipolar II disorder BDII）在流行学术文献和电影中都有广泛的研究和描述，但人们对其知之甚少、诊断不足、治疗不足。这通常导致诊断延迟10年以上。
即使是经验丰富的临床医生，对双相情感障碍II型也知之甚少，尽管自1994年以来，BD II 作为一种独特的疾病被纳入DSM。大量研究支持将BD II 概念化为双相情感疾病谱中的一种独特表型，但是，许多研究未能将其识别为与双相情感I型障碍（BDI）不同的疾病。
抑或，BD II被认为是BD I的“次要形式”，尽管许多研究表明这两种双相亚型疾病的严重程度和自杀风险相当。也许是由于BDII的认识不足，BD II 的治疗研究很有限，而且对BD I 型患者的研究结果往往被简单地应用于BD II 患者的做法，也没有直接证据支持。BD II 是精神病学中研究不足且未得到满足的治疗挑战。
在这篇综述中，我们将对BD II进行广泛的概述，包括鉴别诊断、病程、合并症和自杀风险。我们将总结针对BD II的治疗研究，找出文献中的空白。这篇综述将揭示BD I和BD II之间的相似之处，包括自杀风险和在整个病程中抑郁症的发病率，以及治疗反应表型之间的差异，例如抗抑郁药。
诊断史
躁狂和忧郁症的交替状态是最早描述的人类疾病之一，最早由古希腊医生、哲学家和诗人发现。希波克拉底（公元前460-337年）制定了第一个已知的精神障碍分类，系统地描述了双相情感状态：忧郁症、躁狂和偏执狂。两千多年后，被公认为现代精神病学创始人之一的埃米尔·克雷佩林（Emil Kraepelin）将躁郁症描述为一种以躁狂或忧郁症交替循环为特征的独特疾病。然而，克雷佩林更关注情绪变化和循环，而不是发作本身的极性。因此，他的概念包括我们现在所称的复发性重性抑郁障碍（major depressive disorder MDD）。然而，他和这一时期的其他提法为我们现代的双相障碍概念提供了背景，将其与单极抑郁症（MDD和相关疾病）区分开来。
20世纪60年代，医学博士大卫·L·邓纳（David L.Dunner）意识到了BD II患者隐藏在眼前的情况。他在美国国家心理健康研究所（NIMH）的一项对一组情绪障碍患者的研究中发现了一组反复发作的抑郁症患者，他们也有至少一段轻躁狂史和强烈的双相情感障碍家族史。发现该亚组与复发性抑郁症和躁狂史（BDI）患者相比，病程不同。由于这项工作，BD II被认为是一种不同于BD I的独特疾病。它最终于1994年在DSM-IV中进入DSM词典，并在最近被添加到ICD-10中。
双相情感障碍的概念化随着领域的学习不断发展；例如，对BD的DSM-5诊断标准进行了改变，使得躁狂（mania）和轻躁狂（hypomania）的标准A现在包括能量增加以及情绪升高或烦躁（见表1）。因此，BDII现在被认为是一种能量紊乱和情绪紊乱。
表1 DSM-5中的情绪发作标准
轻躁狂发作标准 | 抑郁发作标准 | ||
| 标准A：异常和持续高涨、膨胀或易怒的明显时期活动或精力增加 | 标准A： 情绪低落对活动或娱乐失去兴趣 | ||
| 标准B： 压力重重的演讲自尊心增强或浮夸过度参与可能带来痛苦后果的活动分散注意力增加目标导向的活动疯狂的想法或想法的逃亡睡眠需求减少 | 标准B： 运动减少能量减少或脂肪增加内疚感或无价值感自杀注意力不集中；犹豫不决睡眠障碍：失眠、嗜睡食欲或体重变化（一个月内<5%） | ||
| 抑郁 | 轻躁狂 | 躁狂 | |
标准B的数量 | ≥5 | ≥3 | ≥3 |
| 持续时间 | 2周以上 | 4天以上 | 7天以上或者住院治疗 |
| 功能 | 导致严重的痛苦或功能受损 | 严重程度不足以扰乱功能或需要住院治疗 | 扰乱社会和职业功能或住院治疗或精神病特征 |
DSM侧重于分类诊断，即无病或有病的阈值。与此框架平行，许多人主张将双相情感障碍视为一种连续的疾病。因此，术语双相谱系（bipolar spectrum）用于描述BD症状的严重程度光谱，以及情绪症状与躁狂/轻躁狂和抑郁成分的组合。有些人将BD II称为双相光谱的一部分。这些概念反映了一种日益增长的认识，即与DSM的分类方法相比，情绪障碍的维度描述可能更好地映射到疾病的连续生物标志物上，但关于诊断边界和疾病病因的争论仍在继续。重要的是，BD作为一种频谱条件与离散诊断类别（即BD I或BD II）的概念化不是相互排斥的，而是对理解和最佳描述BD现象学的持续努力的回应。
鉴别诊断
正如准备DSM-5的APA临床试验和详细的临床访谈中所见，BD II的临床诊断与BD I可靠分离，BD II作为一种单独的疾病的有效性已经通过多个实证研究得到证实。在评估诊断可靠性的DSM-5现场试验中，BD I是最容易识别的，但BD II属于可接受范围，作为可靠的诊断实体，远远高于MDD。根据Dunner等人1976年的研究和J.Raymond DePaulo，M.D.等人以及本报告作者1990年的研究，家族研究也支持将BD II诊断为具有明显家族遗传力的独立实体。最后，遗传学研究发现相关性表明BD I和BD II之间的异质性是“非随机的”，支持不同条件的概念。
BD II诊断需要一生至少一次轻度躁狂发作和一次重度抑郁发作。尽管BD II诊断标准明确，但临床医生在实践中仍难以准确识别。BD II通常被遗漏或错误诊断，导致诊断延误10年以上。准确诊断的困难来自几个方面。
首先，BDII抑郁期的DSM-5标准与重性抑郁发作所需的标准相同，这使得BDII和MDD的横断面无法区分。这一点特别值得注意，因为MDD诊断占BD II患者错误诊断的很大比例。
其次，轻躁狂（hypomania），顾名思义是一种不太严重的躁狂（mania），当伴随着额外的精力和良好的情绪时，患者可能很难与“正常”情绪状态区分开来。
第三，混合性轻躁狂情绪状态（mixed hypomanic mood states）在BDII中非常常见，事实上比欣快性躁狂状态更常见。混合情绪状态的特点是在抑郁或躁狂发作期间出现相反极性的症状。在混合性躁狂症中，患者可能认为他们只是在抑郁的情况下易怒和愤怒，而不是认识到其他的躁狂症症状，从而需要诊断为混合性躁狂状态。
最后，患者很少在轻度躁狂发作期间出现治疗，这种情绪状态在混合性躁狂期间要么被认为是自我和谐的，要么根本不被认为是疾病的一部分。
BD II患者寻求治疗的主要原因是抑郁症。抑郁症在BD II的早期和晚期都占主导地位。然而，回顾性地识别抑郁症发作期间的轻躁症发作可能是一项挑战。此外，许多人将轻躁狂（欣快或混合变体）视为“正常”情绪的一部分，而不是双相情感的一部分。
尤其是在持续的抑郁症发作后，许多人会将轻躁症视为回归基线，这是可以理解的。然而，对轻躁症的认识不足会导致错误的诊断。总之，许多患有BD II的患者无法回忆、识别或报告躁狂症病史，从而导致MDD（错误）诊断。
在精神病学中，所有的诊断都是单向的。即使没有进一步的躁狂发作，符合躁狂发作标准的患者仍将继续进行BD I诊断。类似地，即使没有符合症状和持续时间标准的其他轻度躁狂发作，如果患者有远处的躁狂发作和至少一次之前的重度抑郁症发作，也会被认为患有BD II障碍。因此，BD II的准确诊断依赖于仔细的病史记录。为了提高诊断的敏锐性，临床医生必须系统地筛查所有MDD患者的BD，并就之前的轻躁症发作提出仔细的问题。
病程和共病
克雷佩林指出，在药物时代之前，双相情感障碍（BD）患者的病程通常会随着年龄增长而发展为更持久和严重的抑郁症。虽然他主要指的是躁郁症（manic-depressive illness），我们今天称之为BD I，但同样的原则也适用于BD II患者。在Lewis Judd，M.D.等人的NIMH合作研究中，包括长达20年的长期随访，BD II患者经历了一个病程，其特征是随着时间的推移，抑郁发作次数增多，井间隔时间减少。
表2 双相情感障碍情绪发作与常见共病的重叠症状
| 共病 | 重叠症状与抑郁发作 | 重叠症状与躁狂发作 |
| 焦虑障碍 | 易怒、精神运动激越、睡眠不足、精力不足（容易疲劳）、消极认知、沉思、社交回避、认知功能障碍 | 易怒、精神运动激越、思维敏捷、认知功能障碍 |
| 冲动控制障碍 | 精神运动激越、认知功能障碍 | 活动过度、易怒；精神运动激越；注意力分散、不集中；冲动； |
| 被描述为“自我用药”的物质滥用 | 冲动过度物质滥用 | |
人格障碍 | 负面认知、人际问题、社交退缩、拒绝敏感性，自杀、主观空虚 | 冲动，愤怒的爆发，易怒、情绪不稳定， |
进食障碍 | 饮食模式的变化（增加或减少） | 饮食模式的变化（增加或减少） |
文献中长期存在一个争论，即BD II患者是否与BD I患者遭受相同的损伤和风险。BD II之前被错误地标记为BD I的“较轻”版本。事实上，研究一致显示BD I和II患者的疾病负担相当。Alina Karanti，M.D.等人最近进行的一项瑞典研究报告，与BD I患者相比，BD II患者的抑郁发作率更高，发病年龄更小，精神共病（焦虑障碍、饮食障碍和ADHD）发生率明显更高。有趣的是，患有BD II的人通常比患有BD I的人获得更多的教育并获得更高的独立性。
表3 与双相I和双相II疾病相关的医学共病
| 类别 | 具体情况 |
| 炎症性肠病、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、格林-巴利综合征、自身免疫肝炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、银屑病、过敏和哮喘、慢性阻塞性肺病 | |
| 胃肠道疾病 | 肠易激综合征、消化性溃疡、肝病、炎症性肠病 |
| 慢性感染 | 弓形虫、HIV/AIDS、巨细胞病毒、人类疱疹病毒6型，可能是单纯疱疹病毒1型 |
| 心血管疾病 | 心肌梗死、脑血管疾病、动脉粥样硬化、高血压 |
| 代谢紊乱 | I型糖尿病、血脂异常、肥胖/超重、代谢综合征、痛风 |
| 疼痛障碍 | 纤维肌痛、偏头痛 |
BD II患者的精神病共病率高，进一步加剧了鉴别诊断的挑战。BDII和焦虑症之间有相当大的重叠。注意力缺陷/多动障碍也经常同时发生。大约20%的BD II患者也符合边界性人格障碍（BPD）的标准，多达40%的BPD患者被错误诊断为患有BD I或II。表2和表3显示了BD II患者的估计并发精神疾病。BD II的诊断需要对过去和当前症状进行仔细的临床访谈。
对所有BD患者来说，自杀都是一个重大风险，历史上，BD I 患者由于躁狂的四肢而被视为比BD II患者具有更高的风险。然而，来自多个来源的数据支持，所有BD患者的自杀风险都很高，BD I患者与BD II患者的风险差异相对较小。较早的研究表明，BD II患者的这种风险可能高于BD I患者，事实上，瑞典双相注册数据库研究最近表明，尽管没有提供关于完全自杀的数据，但BD II患者自杀未遂率明显较高。总体而言，国际双相情感障碍学会自杀问题工作组的报告发现，BD患者的自杀风险估计为每年10万人中有164人，而普通人群的自杀风险为每年10亿人中有10人。
BD II的治疗
双相情感障碍的治疗指南通常只对区分BD I和BD II的适当治疗给予了短暂的认可。加拿大情绪和焦虑治疗网络（CANMAT）和国际双相情感障碍协会（ISBD）的联合指南在区分BD I和BD II的证据基础方面不同寻常。拉克希米·N·亚瑟姆（Lakshmi N.Yatham，M.D.）等人在2018年的一篇论文中报道了这些问题。
这些指南有一个单独的章节专门讨论BD II，并且明确指出，不能将对BD I患者的研究直接应用于BD II患者的管理。这些指南的结论是，对BD II患者的对照研究太少，无法提出详细的循证建议或制定循证治疗算法。以下是我们对BD II患者药物治疗和/或心理治疗的最新知识的简要概述。
表4 情绪稳定剂单药治疗双相情感障碍
| 轻躁狂症 | 抑郁症 | 躁狂症 | 快速环性 | |
| 锂 | +++ | +/++ | +++ | + |
| 丙戊酸钠 | +++ | + | ++ | + |
| 拉莫三嗪 | - | ++ | +++ | + |
| 卡马西平 | ++ | + | ++ | + |
注：+++ = 强证据（来自先前研究的证据，其设计可以支持因果结论，以及总共包括足够多参与者的研究）；++ = 中等证据（来自之前研究的证据），其设计能够支持因果结论但可推广性有限[即，中等外部有效性]，或具有高外部有效性但中等内部有效性的研究）一些证据；- = 缺乏疗效的证据。
抗抑郁药
值得强调的是，虽然单药抗抑郁药被视为BD I型抑郁症患者的不合适做法，但研究表明，BD I 型和BD II 型抑郁症患者可能存在不同的风险和益处。在至少一项研究中，锂治疗转向轻躁症的风险并不比舍曲林单药治疗高。其他研究表明，抗抑郁药单一疗法是BD II 的有效单一疗法。
关于抗抑郁药诱导的转换风险的荟萃分析尚无定论，尽管BD II患者因药物治疗引发的治疗引发（轻度）躁狂症的风险似乎低于接受单药抗抑郁药治疗的BD I 抑郁症患者。由于缺乏抗抑郁药转换率的确凿数据，且过去没有抗抑郁药单一疗法的良好反应记录，目前的治疗指南建议在添加或转换抗抑郁药单药治疗前先使用锂或情绪稳定剂。
此外，值得注意的是，某些患者的抗抑郁药可能会恶化整个病程，并且对某些BD II患者可能无效。任何患者在服用抗抑郁药物时出现轻躁狂或躁狂（必须与短暂的激活症状区分开来），都应被认为是双相情感障碍。
抗精神病药
大多数非典型抗精神病药物尚未被研究用于治疗BD I和BD II抑郁症，只有两个显著的例外。奎硫平注册试验包括患有BD II的个体，事后分析表明奎硫平（Quetiapine）单药治疗BD II抑郁症的疗效。卢玛特佩隆是自2000年代初喹硫平试验以来，首个正式研究BD II患者抑郁反应的抗精神病药物。
根据Joseph R.Calabrese，M.D.等人2021的一项研究，在随机对照试验中，卢美哌隆（Lumateperone）对BD II的疗效与BD I相当或更好，而卡利拉嗪（Cariprazine）和鲁拉西酮（lurasidone）均被FDA批准用于治疗双相抑郁，但从未在BD II患者中进行过正式研究。已有病例系列支持其用于BD II抑郁症，但尚未进行随机对照试验。
2021，即奎硫平获得批准15年后，FDA批准使用卢美哌隆治疗BD II抑郁症患者。美国食品和药物管理局（FDA）批准的BD II新化合物的缓慢增长表明，需要在这一人群中进行更多的研究。
锂和抗惊厥药
虽然我们可能预计锂将成为管理BD II的领先治疗方法，但研究结果各不相同。当然，对于BDII患者的轻躁症和维持治疗，锂是首选。锂在治疗BD II抑郁症方面的不良记录令人失望，几乎没有迹象表明反应率优于抗抑郁药和非典型抗精神病药。
拉莫三嗪有很好的证据可以预防BD（BD II和I）中新的抑郁症发作。然而，证据在治疗BD II患者的急性抑郁症方面不太可靠。在临床实践中，许多临床医生开拉莫三嗪，尤其是作为辅助治疗BDII抑郁症的药物，但我们对拉莫三嗪的坚定建议能力有限。
其他治疗方法
在所有抑郁症治疗中，速效疗法都在上升。最近，经颅磁刺激（TMS）、氯胺酮、迷幻剂和相关化合物的临床工作和研究激增。在得出明确结论之前，还需要更多的工作专门针对BD II抑郁症。
支持使用TMS治疗BD II抑郁症的证据有限。这一证据基础正在发展中，关于TMS对BD II抑郁症的效用的更多信息即将到来。
氯胺酮和迷幻药研究
外消旋氯胺酮作为麻醉剂已使用多年，最近被FDA批准为鼻内注射依司他明（外消旋氯胺酮的s-对映体），用于治疗抑郁症。三项外消旋氯胺酮的小型研究表明，它对BD II抑郁症有效。Farhan Fancy等人2022年的一项观察性研究评估了使用外消旋氯胺酮治疗的BD I和BD II患者，包括60多名患者（n=35 BD II）。
在这项迄今为止涉及氯胺酮和BD的最大规模的开放观察性研究中，BD II患者表现出比BD I患者更强烈的反应；到目前为止，还没有关于氯胺酮对双相抑郁症的作用的信息，更不用说BD II了。
最近很难在阅读期刊或浏览其他媒体时不看到有关迷幻剂和相关化合物的信息。人们对MDD迷幻剂的兴趣激增，尽管关于其有效性的证据还很早，很少有例外涉及小样本。有一份关于用裸头草碱（psilocybin）治疗BD II患者抑郁症的报告。在这项试点研究中，15名BD II患者接受了一次25毫克的裸头草碱，并提供了与MDD中裸头草碱研究一致的预备、给药和整合治疗。在Scott Aaronson，M.D.等人的这项小型开放研究中，3周和12周的反应率比MDD研究中观察到的更为稳健。一项正在进行的研究正在评估BD II抑郁症患者对一次服用裸头草碱反应的持久性。尽管迄今为止在这一小样本中没有发现明显的不良事件或情绪不稳定加剧，但需要进一步研究来评估益处和危害。
心理治疗
BD II心理治疗的大多数信息来源于通用的BD干预试验，也包括BD II患者子集。最近对BD II的心理治疗师进行的一项系统性回顾研究中，1000多名BD II患者参加了随机对照试验，测试了心理社会干预措施，以治疗抑郁症或防止情绪症状复发。然而，27项试验中只有8项单独检查了BD II患者的结果。从这篇综述中，我们得出结论，有初步证据支持几种循证心理疗法对BD II的疗效：认知行为疗法、心理教育、家庭聚焦疗法、人际和社会节律疗法（interpersonal and social rhythm therapy，IPSRT）以及功能补救。
除IPSRT外，这些心理咨询师都没有在专门针对BD II抑郁症的随机对照试验中接受过严格的测试，这表明需要在这方面进行额外的研究。据我们所知，尚未发表BDII心理治疗的荟萃分析。IPSRT是唯一一项在随机对照试验中进行测试的心理社会干预措施，该试验由仅患有BD II的参与者（而不是BD I和II的混合患者群体）组成，其重点是帮助个体制定更规律的日常生活，以稳定潜在的昼夜节律紊乱。由于昼夜节律异常与双相情感障碍（包括BD II）的发生有关，因此时间生物学行为方法可能特别有助于缓解BD II症状。
结语
BD II是一种相对常见的疾病，影响约0.4%的人口。其患病率、发病率和死亡率和BD I相当。证据支持将BD II概念化为一种独特的表征类型，可与BD I和MDD分离。人们对BD II及其治疗方法的了解比BD I要少得多。此外，尽管在DSM-5试验中得到了可靠的诊断，但BD II在实践中经常被误诊，导致症状发作和适当诊断之间有十年的延迟。BD II是一种被忽视的疾病，它会给那些被误诊或不清楚适当治疗方法的患者带来不必要的痛苦。迫切需要更多的研究来改善BD II的识别和治疗。
ResourcesDavid L. Dunner, M.D., et al.Heritable Factors in the Severity of Affective Illness,”Biological Psychiatry, February 1976.
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Lewis Judd, M.D., et al.Long-Term Symptomatic Status of Bipolar I vs. Bipolar II Disorders,” International Journal of Neuropsychopharmacology, June 2003.
Alina Karanti, Ph.D., et al.Characteristics of Bipolar I and II Disorder: A Study of 8766 Individuals,”Bipolar Disorders, June 2020.
Ayal Schaffer, M.D., et al.A Review of Factors Associated With Greater Likelihood of Suicide Attempts and Suicide Deaths in Bipolar Disorder: Part II of a Report of the International Society for Bipolar Disorders Task Force on Suicide in Bipolar Disorder,”Australian & New Zealand Journal of Psychiatry, November 2015.
Lakshmi N. Yatham, M.D., et al.Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) 2018 Guidelines for the Management of Patients With Bipolar Disorder,”Bipolar Disorders, March 2018.
Joseph R. Calabrese, M.D., et al.Efficacy and Safety of Lumateperone for Major Depressive Episodes Associated With Bipolar I or Bipolar II Disorder: A Phase 3 Randomized Placebo-Controlled Trial,”American Journal of Psychiatry, December 2021.
Farhan Fancy, et al.Real-World Effectiveness of Repeated Ketamine Infusions for Treatment-Resistant Bipolar Depression,”Bipolar Disorders, December 14, 2022.
Scott Aaronson, M.D., et al.COMP360 Psilocybin Therapy Shows Potential in Open-Label Study in Type II Bipolar Disorder,” Global Newswire, December 8, 2022.
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