抑郁症的三座大山 二、免疫系统与抑郁
Joana S. Cruz-Pereira 文 | 心理学年鉴
mints 编译
大约一个世纪前,诺贝尔奖获得者朱利叶斯·瓦格纳-尧雷格(Julius Wagner Jauregg)观察到人们在接种了疟疾疫苗之后,其免疫系统会被激活,并且可能会影响精神功能。
精神神经免疫学
然而,精神神经免疫学(psychoneuroimmunology)围绕着抑郁症和心身医学磕磕绊绊走过了数十年才形成了这一学科。
研究指出,随着人类感染的开始和持续时间的变化,各种心理参数的变化与抑郁症中所见的变化相似。这意味着,研究抑郁和免疫之间的关系极其重要。不仅如此,人们越来越认识到自身免疫性疾病患病率较高的个体也有很高的抑郁症发病率。
到20世纪90年代初,人们发现免疫调节信号分子的过度分泌(尤其是促炎细胞因子)可能在抑郁症的发病和维持中发挥作用(Maes等人,1995年)。
现在已经证实,抑郁症患者的白细胞介素-6(IL-6)、干扰素-γ(IFN-γ)细胞因子和其他细胞因子,尤其包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)指标会升高。这种炎症表型也是抑郁症治疗耐药性的重要因素。该理论促使研究人员研究抗炎化合物的抗抑郁作用,结果表明,TNF拮抗作用尤其能改善患者的抑郁症状。
此外,用α干扰素(IFN-α)等促炎剂治疗丙型肝炎病毒,导致四分之一的患者出现抑郁症状(Udina et al.2012)。鉴于许多抗抑郁药物的抗炎作用(Hashioka et al.2007),现在认为神经免疫机制(neuroimmune mechanisms )是抑郁症状发展的核心。
免疫细胞导致大脑炎症反应
近年来,在整体大脑健康的背景下,免疫传输到大脑的细胞机制引起了越来越多的关注。
最初,人们认为中枢神经系统(CNS)在某种程度上与外周免疫系统分离。然而,有证据表明循环细胞因子确实可以影响大脑和行为——尽管血脑屏障( blood-brain barrier, BBB)严格调节免疫细胞迁移到中枢神经系统,但外周白细胞可以浸润脑脊液(CSF)、脑膜、脉络丛、血管周围空间,最终是脑薄壁组织(Engelhardt et al.2017)。
随后,特定的先天性免疫前哨细胞——脉络丛巨噬细胞、血管周围巨噬细胞、肥大细胞、脑膜巨噬细胞和小胶质细胞(CNS常驻巨噬细胞)——在稳态条件下对中枢神经系统的监测是潜在危险检测病原体或组织损伤,并触发免疫反应的第一响应者(Ru a& McGavern 2018)。
淋巴细胞在招募到中枢神经系统后也会在血管周围聚集,以应对趋化因子水平的改变,从而对抗病原体(Rua和McGavern,2018年)。尽管细胞因子在正常稳态下存在于中枢神经系统中,并在突触可塑性中发挥作用,但单核细胞转运的增加和/或促/抗炎细胞因子平衡的改变可能导致神经炎症事件的病因或进展(Dantzer 2018)。
此外,最近的研究表明,事实上,中枢神经系统通过淋巴引流系统与颈部次级淋巴小结直接相连,该系统可引发外周免疫反应(Louveau et al.2015)。
2.1 压力和抑郁时的外围先天和适应性免疫系统激活
先天免疫系统是抵御感染和应激源的第一道防线,它从出生起就与生俱来。
就抑郁症的病理生理学(pathophysiology)而言,最重要的是先天免疫系统通过产生细胞因子、激活补体级联以及随后通过抗原呈递激活适应性免疫系统召集免疫细胞。研究人员报告,重型抑郁症(MDD)患者的循环免疫细胞(如单核细胞和粒细胞)水平升高(有关综述,请参阅Medina Rodriguez et al.2018)。
许多研究还表明,免疫信号分子趋化因子和粘附分子浓度增加,如人巨噬细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、可溶性细胞内粘附分子-1(sICAM-1)、抑郁症患者血清中的E-选择素以及在抑郁症患者血清中作为前列腺素急性期蛋白和促炎细胞因子(如IL-6或促炎因子),表明外周免疫系统参与了抑郁症(Miller&Raison 2015)。
同样,在暴露于社会挫败压力的动物中,中性粒细胞和巨噬细胞增加(Hodes et al.2014,Wohleb et al.2015)。外周血单核细胞的抑制导致慢性暴露于应激引起的抑郁样效应的改变中(X.Zheng等人,2016)。此外,如IL-6(Chourbaji et al.2006)和TNF-α(Simen et al.2006)等促炎细胞因子的缺失导致小鼠抑郁样行为的减少。
肥大细胞是参与免疫反应调节和体内平衡支持的天然免疫细胞,在过敏、癌症、HIV和结肠炎中起着关键作用。此外,在大脑中发现了肥大细胞,它们在神经炎症(Dong et al.2014)、焦虑(Nautiyal et al.2008)以及形成与性行为相关的神经发育途径(Lenz et al.2018)中发挥了作用。
他们还被证明通过依赖于色氨酸代谢的过程参与了抑郁症(Georgin Lavielle et al.2016)。然而,需要进一步的研究来揭示外周固有免疫活性与抑郁症发展之间关系的潜在机制。
适应性免疫涉及免疫记忆现象,即特定淋巴细胞(T细胞或B细胞)特异性识别独特的决定因子(抗原),以便在第二次和随后遇到病原体时作出更有效的反应。因此,它是机体对特定病原体作出反应的一种高度特异的防御机制。
当研究表明抑郁症患者的循环辅助性T细胞(Th)细胞(CD4+)、细胞毒性T细胞(CD8+)和B细胞数量增加时,最初提出了适应性免疫系统在抑郁症病因中的作用(Maes et al.1992)。
最近有报道称,抑郁症患者的Th2和Th17细胞成熟受损(Grosse et al.2016),多种CD4+T细胞库减少(Patas et al.2018),B调节细胞减少(Ahmetspahic et al.2018)。同样,动物模型的研究也表明,糖皮质激素和应激暴露可以调节T细胞和B细胞的反应(Clark et al.2019,Roque et al.2011)。
睡眠障碍、疲劳和快感缺乏等症状的发展(Dantzer 2018)。此外,细胞因子还与中枢神经系统中单胺类药物的生物利用度相关,尤其是在与抑郁症密切相关的边缘区域(Dantzer 2018)。
考虑到参与这些过程的一些细胞因子与疾病行为的发展相关,在感染的情况下,疾病行为是一种重要的应对机制,这些分子的长期失衡可以解释恶心、食欲不振、在机制层面上,越来越多的证据表明适应性免疫系统在控制应激反应方面发挥着作用。对缺乏功能成熟的适应性免疫系统的淋巴细胞减少小鼠的研究表明,淋巴细胞从应激动物转移到应激稚拙动物身上,可以改善社交行为,减少焦虑样行为,并增加海马细胞的增殖(Brachman et al.2015)。淋巴细胞过继转移不仅改善了应激对动物的有害影响,而且这些细胞还植入了暴露于应激的受体小鼠的脉络丛和脑膜(Sche惰性等,2016)。
此外,最近的一项研究报告称,尽管CD4+T细胞似乎并不直接参与应激反应,但CD8+细胞毒性T细胞对应激的反应不仅是通过调节皮质酮和行为反应,还可能通过诱导单核细胞和巨噬细胞来诱导促炎细胞因子的产生(Clark et al.2019)。此外,有人认为,在依赖记忆T细胞的过程中,对自身抗原的免疫记忆可能有助于应激复制机制的发展(Lewitus et al.2009)。
根据应激性损伤的性质和强度,循环中免疫调节剂的增加可能通过血脑屏障(BBB)外围毛细血管内皮细胞释放细胞因子间接触发神经炎症(Spranger等人,2006),或者通过迷走神经刺激对周围炎症介质的反应(Eskandari等人,2003年)。