Jeffrey L. Cummings, M.D.
阿尔茨海默病是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍。患病率研究显示,美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例1。年龄每增加5岁,阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍,也就是说,60岁人群的患病率为1%,而85岁人群的患病率为30%2。如果治疗方法没有取得进展,则美国在2050年时,有症状的病例数预期将上升至1320万例1。阿尔茨海默病病人的治疗费用非常惊人;每年支出共计839亿美元(按1996年的美元计算)3。这些数字强烈提示,寻找治疗阿尔茨海默病病人更有效疗法的工作很紧迫。
阿尔茨海默病的治疗包括5个主要部分:神经保护疗法、胆碱酯酶抑制剂、采用非药物干预和精神药理学药物减少行为障碍、健康维护活动、临床医师与家庭成员及照看病人的其他人员联合。治疗需要准确诊断,并且越来越依靠对疾病病理生理的了解。
诊 断
阿尔茨海默病是老年人中最常见痴呆症类型。痴呆症通常采用精神疾病诊断和统计手册第4版(DSM-IV)的诊断标准来识别4,5。阿尔茨海默病诊断大多基于美国国立神经病、语言机能紊乱和卒中研究所-阿尔茨海默病和相关疾病学会(NINCDS-ADRDA)建立的标准6。根据这项标准,诊断分为下列几类:明确的病例(经组织学证实的临床诊断)、极可能的病例(有典型临床综合征,未经组织学证实)或可能的病例(临床特征不典型,但没有其他明显的备选诊断;未经组织学证实)。采用这些标准诊断阿尔茨海默病极可能病例的总敏感性和特异性值分别为0.65和0.757。
阿尔茨海默病的典型临床特征是失忆型记忆功能障碍8,9、语言功能恶化10和视觉空间缺陷11,12。除非到了疾病的晚期,运动和感觉功能异常、步态异常和抽搐并不常见6。
功能和行为异常是疾病的典型表现。病人在开始时先表现为不能进行较高水平的日常活动,如填写支票和使用公共交通,随着疾病进入晚期阶段,发展为日常生活的基本活动也发生异常,如不能进食、修饰、盥洗等13。行为异常也随疾病进展而发展5。通常在疾病早期就发生情绪改变和情感淡漠,并在整个病程中一直持续存在。精神病和精神激动是中晚期疾病的典型表现14。
实验室检查,作为痴呆症评估内容的一部分,是确定痴呆症病因和老年人中常见并存疾病所不可或缺的检查项目。甲状腺功能检查和血清维生素B12水平测定是确定痴呆症其他特殊原因的必查项目。还应进行下列检查:全血细胞计数;血尿素氮、血清电解质和血糖水平测定;肝功能检查15。当病史特征或临床情况提示痴呆症的原因可能为感染、炎性疾病或暴露于毒性物质时,则还应进行下列特殊实验室检查:如梅毒血清学检查、血沉、人类免疫缺陷病毒抗体检查或重金属筛查。
神经系统影像学检查对阿尔茨海默病诊断有重要作用,特别有助于排除痴呆症的其他原因。当前人们建议,病人在痴呆症的病程中,至少需要接受1次采用计算机化体层摄影(CT)或磁共振成像(图1A)检查进行的大脑结构影像学检查15。采用正电子发射体层摄影(图1B)或单光子发射CT进行功能成像检查,可能有助于对与痴呆症相关的疾病进行鉴别诊断16。家庭成员和医师对痴呆症的发现率很低17,18,这种情况成为影响许多痴呆症病人合适治疗的主要障碍(例如,据报告,这种“不能发现”的情况在轻度痴呆症中占97%,在中度痴呆症中占50%)。对于表现复杂或治疗困难的病人,应转到有丰富痴呆症诊治经验的专家处就诊。
病理生理学
有一个共识正在逐渐形成:即β淀粉样蛋白(Aβ)肽的生成和蓄积是阿尔茨海默病发病机制的中心环节19。支持Aβ有关键性作用的证据如下:淀粉样蛋白前体的突变导致早发性阿尔茨海默病;所有当前已知与阿尔茨海默病相关的突变都增加Aβ的生成;在有3个淀粉样蛋白前体基因拷贝的21三体(唐氏综合征)病人中,阿尔茨海默病的神经病理学特征发生于中年期;Aβ在体外具有神经毒性,并导致细胞死亡;在阿尔茨海默病的转基因小鼠模型中,人淀粉样蛋白前体的过度表达,可引起类似于阿尔茨海默病病人中所见的神经斑块;过度表达人淀粉样蛋白前体的转基因小鼠,出现与淀粉样蛋白蓄积相符的学习和记忆功能缺陷的证据;载脂蛋白E ε4基因型,一种阿尔茨海默病的重要危险因素,可导致淀粉样蛋白的迅速沉积;在阿尔茨海默病病人中,抗淀粉样蛋白抗体的生成似乎可减轻病变20-24。神经纤维缠结的形成、氧化和脂质过氧化、谷氨酸能兴奋性毒性反应、炎症和凋亡细胞死亡级联反应的激活,都被视为是继发于Aβ生成和聚积的后果19(图2)。这个假设的淀粉样蛋白的级联反应是进行下列尝试的基础:通过发现抗淀粉样蛋白的药物、抗氧化剂、抗炎药物、减少tau蛋白磷酸化的化合物、抗细胞凋亡药物和谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸-受体拮抗剂,改变阿尔茨海默病的发病和病程。
在神经元核团中负责维持特殊神经递质系统的细胞发生功能障碍和死亡,可导致乙酰胆碱、去甲肾上腺素和5-羟色胺的缺乏25,26。有关阿尔茨海默病病理生理学的其他假设,更为强调tau蛋白异常、重金属、血管因子或病毒感染的潜在作用。
治 疗
抗淀粉样蛋白的治疗