创伤事件（如人际暴力或灾难）引发的创伤后应激障碍（PTSD）是一种难以治愈的心理疾病。虽然PTSD患者在人类历史上一直存在，甚至在动物身上也观察到这种情况，但是，直到20世纪70年代的越南战争之后才出现了PTSD的诊断。反复出现的闪回、焦虑，以及负性认知改变是PTSD的典型症状。
PTSD的治疗方案
创伤后应激障碍的首选疗法以抗抑郁药和/或EMDR为主。
5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）是唯一被批准用于治疗PTSD的抗抑郁药。然而，延时起效是这类药物的缺点，因此对一些患者无效。
尽管眼球运动脱敏和再加工（EMDR）技术是治疗PTSD的金牌疗法。但是，这种疗法对半数患者无效。此外，即使治疗成功，PTSD也往往会复发，这种复发被称为“自发性复发”。
过去的研究指出，PTSD的重要病理生理学原因是谷氨酸能神经元（glutamatergic neurons）受体出现异常。而且N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）会对对这些神经元产生影响，NMDAR负责控制与学习和记忆有关的突触可塑性。
两种PTSD模型
为了从根本上解决PTSD，基础科学研究所（Institute for Basic Science）认知与社会中心的研究人员与耶鲁大学联合探索了PTSD治疗的分子机制。研究[1]发表在最新一期的《分子精神病学》。
IBS团队在小鼠身上测试了一种名为NYX-783的PTSD试验药物，并研究了其作用的分子机制。NYX-783是一种新发现的药物，已知可调节神经元中的NMDAR功能。
[1]Boyoung Lee, Santosh Pothula, Min Wu, Hyeyeon Kang, Matthew J. Girgenti, Marina R. Picciotto, Ralph J. DiLeone, Jane R. Taylor, Ronald S. Duman. Positive modulation of N-methyl-D-aspartate receptors in the mPFC reduces the spontaneous recovery of fear. Molecular Psychiatry, 2022; DOI: 10.1038/s41380-022-01498-7
啮齿类动物有两种PTSD模型：听觉恐惧条件反射（auditory fear conditioning, AFC）和单次延长应激single-prolonged stress（SPS）模型。
为了诱发听觉恐惧条件反射，研究人员先让小鼠习惯一个环境，然后通过电击，形成对声音的恐惧条件反射，以此诱发PTSD。
为了诱发单次延长应激，需要让小鼠在形成恐惧条件反射之前，就暴露于多种应激源，以诱发单一的长期应激。
需要强调的是，众所周知，形成恐惧条件反射之前经历的压力，会给今后的PTSD治疗带来困难。
NYX-783有更好的治疗效果
然后，研究人员将小鼠置于一个新的环境中，进行一系列的记忆消除操作，试图消除它们的创伤记忆。为了增强PTSD的疗效，研究人员测试了NYX-783和氯胺酮的效果，氯胺酮是一种已知的速效抗抑郁药物。研究发现，如果在消除恐惧疗法前1小时注射氯胺酮，那么治疗成功率会最高。
研究人员监测了经过治疗的小鼠在听到相同声音时的僵冻（freezing）行为，以此测量它们所经历的恐惧程度。
研究证实，注射NYX-783的小鼠比注射氯胺酮或生理盐水对照组的小鼠的治疗结果会更好。此外，该药物在抑制PTSD的自发性复发或意外复发方面尤其有效。该药物的作用因小鼠的性别而有所不同，雌性小鼠对治疗的反应比雄性小鼠更积极。
NYX-783的治疗路径
谷氨酸神经元受体的分子机制
为了探索治疗机制，研究人员在重复性研究中结合了遗传操作技术。
之前的研究发现，NYX-783通过调节NMDAR受体（特别是通过作用于GluN2B的亚基）抑制了恐惧记忆，并且抑制了这些记忆的自发性复发。
为了验证这一点，研究人员通过使用病毒载体操纵Grin2b基因，敲减（knocked down）了NMDAR的GluN2B亚基。
正如预期的那样，当内侧前额叶皮质的谷氨酸能神经元中的受体被敲减后，该药物的疗效大多会降低。特别是，被敲减的Grin2b突变体的小鼠表现出自发性复发，即使注射了NYX-783。
另一方面，当γ-氨基丁酸（γ-Aminobutanoic acid，GABA）能中间神经元中的相同受体被敲减时，药物的性能没有受到影响。
有趣的是，研究发现，仅敲减中间神经元中的NMDA受体就能够减少自发性复发。该小组认为，这很可能是通过减少中间神经元对主要神经元的抑制作用实现的。
然而，这并不能完全排除NYX-783作用于抑制性中间神经元的可能性。作者指出，
“在没有NYX-783中间神经元的情况下，敲减的Grin2b在自发性复发期间显示出了较低程度的僵冻状态。由于这种下限效应（floor effect），我们可能不会看到（在自发性复发期间）使用NYX-783会进一步减少僵动现象，即使NYX-783通过GluN2B作用于谷氨酸能神经元。”
尽管人们认为药物对谷氨酸能神经元的活性是重要的行为输出因素，但可能需要更多的研究来证实这一点。
最后，研究小组发现，脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）对于（记忆消失所必需的）突触的可塑性非常重要。当作者使用抗体处理抑制小鼠大脑中的BDNF活性时，NYX-783它减弱了 NYX-783在抑制自发性复发时的大部分作用。
论文通讯作者LEE Boyong评论道：“这些研究结果表明，新型NMDAR阳性调节剂NYX-783可能是治疗PTSD的有效药物。尽管该化合物的临床研究正在进行中，但这些发现表明，NMDAR调节剂的开发可能是治疗PTSD的可行策略。”
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